Intuniv® (guanfacin)

Ny type ikke-centralstimulerende ADHD-lægemiddel med anderledes bivirkningsprofil

Konklusion

Med Intuniv (guanfacin) introduceres en ny type ikke-centralstimulerende ADHD medicin. Intuniv er godkendt til behandling af ADHD hos børn og unge, når centralstimulantia ikke er egnet, ikke tåles eller ikke har effekt. Dermed har Intuniv en mere restriktiv indikation sammenlignet med det andet ikke-centralstimulerende lægemiddel til ADHD, atomoxetin.

Sammenlignet med placebo har Intuniv effekt på ADHD-kernesymptomer med en middel effektstørrelse. Det tyder på, at effekten af Intuniv er mindre end for methylphenidat, men sammenlignelig eller større end for atomoxetin. Der er ikke påvist overbevisende effekt på funktionsevnen.

Bivirkninger og risiko for interaktioner er betydelige og kan være alvorlige, især sedation og somnolens er hyppigt forekommende og påvirker effekten af Intuniv på ADHD-kernesymptomer. Intuniv påvirker puls og blodtryk, og der er rapporteret tilfælde af synkope.

Det er IRF’s samlede vurdering, at Intuniv i lighed med dexamfetamin kun bør anvendes til behandling af ADHD, hvis methylphenidat, atomoxetin og lisdexamfetamin ikke er egnede, ikke tåles eller ikke har effekt, da bivirkningsprofil og risiko for interaktioner er bekymrende.

Intuniv blev godkendt til markedsføring af det Europæiske Medicin Agentur (EMA) d. 17. september 2015. Forud herfor var Intuniv godkendt i USA af FDA i oktober 2009. Der kan aktuelt søges om enkelttilskud af den læge, der opstarter behandlingen.

Baggrund

Intuniv er egentligt et antihypertensiva. Indholdsstoffet guanfacin er en selektiv alfa-2-adrenerg agonist. Den formodede virkningsmekanisme er, at guanfacin påvirker den noradrenerge tonus i præfrontal cortex (1,2).

Intuniv er godkendt i Danmark til behandling af ADHD hos børn og unge i alderen 6-17 år, når centralstimulantia ikke er egnede, ikke tåles eller ikke har effekt (1,2).

Intuniv skal i lighed med anden farmakologisk behandling af ADHD anvendes som en del af et omfattende behandlingsprogram for ADHD, der typisk omfatter psykoterapi, pædagogisk og social behandling (2).

Forud for behandling med Intuniv bør kardiovaskulær status vurderes herunder måling af blodtryk og puls, anamnese om tidligere og nuværende sygdom og symptomer samt familiær anamnese med pludselig hjertedød/uforklaret død. Kardiovaskulær status, tegn på sedation/somnolens og BMI bør monitoreres hver 3. måned i det første år. Herefter bør kardiovaskulær status og BMI monitoreres hver 6. måned (2).

Intuniv findes som depottabletter af 1, 2, 3 og 4 mg. Anbefalet startdosis er 1 mg/døgn. Dosis kan øges med maksimum 1 mg ugentligt til maks. 4 mg for børn og 7 mg for unge. Anbefalet vedligeholdelsesdosis er 0,05-0,12 mg/kg/døgn (2).  Produktresumeet indeholder en vejledning for optitrering af dosis efter vægt (2). Intuniv bør ikke indtages i forbindelse med et måltid med højt fedtindhold (1,2).

Sundhedsstyrelsen foreskriver, at farmakologisk behandling af børn med ADHD forudsætter, at patienten er udredt og vurderet af speciallæge i børne- og ungdomspsykiatri, samt at sværhedsgrad og varighed af tilstanden begrunder farmakologisk behandling (3). Methylphenidat, lisdexamfetamin og atomoxetin vurderes i den nationale kliniske retningslinje som klinisk ligeværdige (4). Ifølge Sundhedsstyrelsens vejledning er methylphenidat dog førstevalg til behandling af ADHD (3). Dexamfetamin, lisdexamfetamin og atomoxetin kan anvendes som andet valg efter methylphenidat (5,6). Atomoxetin bør desuden anvendes ved risiko for misbrug (3). Medicinsk behandling bør kombineres med psykosociale tiltag (4). Farmakologisk kombinationsbehandling bør, ifølge Sundhedsstyrelsens vejledning, kun forekomme, ”hvis der er særligt begrundet indikation herfor…” (3; 2.4).

Vedligeholdelsesbehandling af børn og unge over seks år kan efter konkret aftale foregå i almen praksis, såfremt behandlingen vurderes stabil, og der foreligger en klar behandlingsplan fra børne- og ungdomspsykiater inkl. plan for kontrol (3,7). I komplicerede tilfælde bør behandlingen dog varetages af børne- og ungdomspsykiater (7). Der henvises til IRF’s vejledning for vedligeholdelsesbehandling i almen praksis, hvori der bl.a. anføres, at børne- og ungdomspsykiater bør involveres ved behov for dosisjustering (7).

Effekt

Effekt på ADHD-kernesymptomer
Effekten af Intuniv er primært baseret på fem studier, der har dannet grundlag for godkendelsen, og som alle er kortvarige, randomiserede, placebokontrollerede studier af børn og unge med ADHD (1,8-10). Hovedparten af de inkluderede børn og unge havde tidligere fået medicinsk behandling for ADHD, herunder methylphenidat (8-10). Der var dog ingen krav om, at dette ikke tåltes eller ikke havde effekt.

Intuniv er vist at have statistisk signifikant effekt på ADHD-kernesymptomer i forhold til placebo. Primært outcome i effektstudierne er ændring i total score af ADHD Rating Scale-IV (ADHD-RS-IV). Dette er en valideret skala bestående af 18 spørgsmål om uopmærksomhed og hyperaktivitet samt otte spørgsmål om adfærd (11). For hvert spørgsmål gives 0-3 point afhængig af sværhedsgrad af symptomet (total score fra 0 til 54) (8). Effektstørrelsen er baseret på forskel i score fra baseline sammenlignet med placebo. Den gennemsnitlige standardiserede effektstørrelse på tværs af studierne er 0,5 (baseret på statistiske signifikante forskelle mellem 6,5 og 10,1 point sammenlignet med placebo på tværs af studierne), hvilket blev vurderes som klinisk relevant i godkendelsesprocessen (1). Dette kan man dog godt udfordre da den mindste kliniske relevante forskel i ADHD RS-IV spænder fra 5,2 til 7,7 point (20). Den pooled effektstørrelse på 0,5 stemmer overens med fundet i en metaanalyse fra 2014 (12). Statistisk signifikant effekt på ADHD ved langtidsbehandling er ligeledes påvist (13).

Respons og frafald
Forskellen i responsrate mellem Intuniv og placebo er på 13-24%. Respons blev defineret som ≥30% reduktion i ADHD RS-IV total score og 1-2 point på Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I, behandler vurderet rating scale)  (1). 15% færre fik tilbagefald ved vedligeholdelsesbehandling med Intuniv i forhold til placebo (10). Frafaldene i studierne var på 20-50%, hvilket er relativt højt, men dog lavere end for placebogruppen (8-10,12). Manglende effekt var årsag til frafald hos 4,5%-10,5% i de aktive grupper (8-10,13). Frafaldet var dog betydeligt i to langtidsstudier, ca. 80% (1,13).

Bekymringer vedr. effekt
I forbindelse med godkendelsesprocessen blev der fremsat bekymringer, om Intuniv har tilstrækkelig effekt på funktionsevnen hos unge over tolv år, og om virkningsmekanismen af Intuniv, i hvert fald delvist, skyldes sedation (1). Ét af de fem studier, der kun inkluderede unge fra 13-17 år (8), påviste dog effekt af Intuniv i forhold til placebo med en effektstørrelse på 0,52. Tre af de fem studier undersøgte effekten af Intuniv på funktionsevne vha. forælderrapporterede outcomes ved Weiss Functional Impairment Rating Scale-Parent Report (WFIRS-P). Kun et studie påviste en egentlig statistisk signifikant effekt på funktionsevnen (9).

Konklusionen var, at producenten i tilstrækkelig grad kunne argumentere for disse fund under godkendelsesprocessen. (1). En større effekt af Intuniv blev observeret for patienter uden sedative bivirkninger i forhold til patienter med sedative bivirkninger (1). Dette er bekræftet i post-hoc-analyser baseret på fire af de fem studier, hvor patienter uden sedative bivirkninger havde statistisk signifikant effekt af Intuniv, hvorimod der ikke kunne påvises statistisk signifikant effekt på ADHD-RS-IV for patienter med sedative bivirkninger (14). Denne forskel kunne forklares ved et højere placeborespons i gruppen med sedative bivirkninger (1). Dog var frafaldsraten i de to grupper ens (1). Post-hoc-analyserne påviste desuden, at antallet af patienter som responderede på Intuniv steg over tid, mens de sedative bivirkninger hovedsageligt forekom i de første uger af behandlingen (14). Dette underbygger, at sedative bivirkninger isoleret set påvirker ADHD-RS-IV, og at virkningen af Intuniv er behæftet med stor usikkerhed for patienter, som oplever sedative bivirkninger.

Effekt sammenlignet med andre ADHD-lægemidler
Til trods for at der ikke eksisterer head-to-head-studier tyder det på, at effektstørrelsen for Intuniv er lavere end for methylphenidat, men er på niveau med atomoxetin (12). I en firmasponseret metaanalyse hvor effekten af Intuniv (0,09–0,12 mg/kg/dag), målt med ADHD-RS-IV, blev indirekte sammenlignet med atomoxetin (1,2 mg/kg/dag), blev der dog fundet en statistisk signifikant forskel på 7,0 point i totalscore til fordel for Intuniv (15). Der blev i analyserne taget højde for forskel i placeboeffekt, da placeboeffekten var større i Intuniv-studierne. Der blev ligeledes taget højde for inklusionskriterierne på en sådan måde, at patienterne i Intuniv-studierne skulle opfylde inklusionskriterierne fra atomoxetin-studierne for at blive medtaget i metaanalysen.

Et efterfølgende placebokontrolleret Intuniv-studie, som inkluderede en aktiv kontrolarm med atomoxetin, fandt en forskel i ADHD-RS-IV totalscore på 5,1 point til fordel for Intuniv (9). Den mindste kliniske relevante forskel i ADHD,RS-IV spænder fra 5,2 til 7,7 point (20), og det kan derfor samlet set ikke udelukkes, at Intuniv potentielt kan være mere effektiv end atomoxetin.

Kombinationsbehandling
Et randomiseret, placebo-kontrolleret studie har påvist additiv effekt på ADHD-kernesymptomer ved tillæg af Intuniv til behandling med centralstimulerende lægemidler med suboptimal effekt (effektstørrelse på ca. 0,4 på ADHD-RS-IV) (15). En metaanalyse fandt effektstørrelse på 0,3 ved kombinationsbehandling med Intuniv og centralstimulerende lægemidler (12).

Bivirkninger

Intuniv har en anderledes bivirkningsprofil end de øvrige ADHD-midler. Bivirkninger ved længerevarende behandling (over et år) er ikke velundersøgt (1).

Frafald pga. bivirkninger til Intuniv er dobbelt så højt som ved atomoxetin. Der er især flere svære bivirkninger ved behandling med Intuniv. Derfor mener IRF, at atomoxetin bør anvendes forud for Intuniv, hvis muligt, til trods for, at Intuniv muligvis er mere effektiv end atomoxetin.

Der var ingen dødsfald i de kliniske studier.

CNS
Sedation og somnolens er ved behandling med Intuniv almindeligt forekommende, dosisafhængige bivirkninger og årsag til frafald på 12% i korttidsstudier. Grundet bekymring for at de sedative bivirkninger kan påvirke den kognitive udvikling negativt, er producenten bedt om at evaluere sikkerheden af Intuniv i forbindelse med langtidsbehandling (1).

Kardiovaskulært
Intuniv medfører et dosisafhængigt fald i puls og blodtryk. Ca. 10% oplevede bradykardi (puls ≤ 50 bpm) under behandling med Intuniv, og ca. 5% oplevede hypotension. Synkope forekom både blandt børn og unge med ADHD og raske forsøgspersoner.  QT-forlængelse  ≥480 ms forekom hos 0,8% og øgning i QT-intervallet på  ≥60 ms fra baseline forekom hos 0,3% . Der er dog ikke rapporteret klinisk betydende tilfælde med QT-forlængelse i forbindelse med de kliniske studier eller efter markedsføring (1).

Andet
Det tyder på, at længerevarende behandling med Intuniv kan medføre vægtøgning. BMI steg i gennemsnit 2,2 point i løbet af 2 års behandling.

Det vurderes, at Intuniv har lavt misbrugspotentiale, men dette er hverken undersøgt i prækliniske eller kliniske studier i forbindelse med godkendelsen (1).

Kombinationsbehandling
Et randomiseret og et ukontrolleret, ublindet studie har undersøgt kombinationsbehandling med Intuniv og centralstimulerende lægemidler. Der var ingen dødsfald eller nye bivirkninger. Til gengæld var bivirkningsraten høj, hhv. 77% (16) og 92% (17) i forhold til 63% i gruppen, der fik tillagt placebo.

Interaktioner

Ifølge produktresumeet (2) er guanfacin substrat for CYP3A4, og forsigtighed anbefales derfor ved samtidig anvendelse af lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A4. Det anbefales at nedsætte Intuniv-dosis med 50% ved samtidig brug af moderate/stærke CYP3A4-hæmmere. Der må desuden anbefales forsigtighed ved samtidig administration af antihypertensiva og sedativa, herunder alkohol. Samtidig anvendelse af QT-forlængende lægemidler frarådes. Intuniv kan desuden medføre stigning i p-valproat, hvorfor der anbefales forsigtighed ved samtidig administration (2).

Eksempler på hyppigt anvendte CYP3A4-hæmmere (2)
Antibiotika – makrolider, ciprofloxacin
Svampemidler – fluconazol og andre azoler
Calciumantagonister – verapamil, diltiazem
Grapefrugtjuice

Eksempler på hyppigt anvendte CYP3A4-inducere (2)
Antiepileptika – carbamazepine, phenobarbital, m.fl.

Enkeltdosis, cross-over-studier af raske forsøgspersoner har ikke fundet farmakokinetiske interaktioner ved samtidig brug af guanfacin og hhv. methylphenidat og lisdexamfetamin (18,19).

Pris

Prissammenligning af Intuniv (guanfacin) med andre ADHD-lægemidler på baggrund af WHO’s angivelse af DDD. Foretaget den 23. maj 2016 (21).

Links

Produktresume hos EMA

IRF’s vejledning for vedligeholdelsesbehandling af ADHD hos børn og voksne

Sundhedsstyrelsens vejledning om medikamentel behandling af børn og unge med psykiske lidelser

Referencer

1. Assessment Report, Intuniv, EMA; 23 July 2015.
2. Summary of Product Characteristics (Produktresume for Intuniv).
3. Vejledning om medikamentel behandling af børn og unge med psykiske lidelser nr. 9194 af 11/04/2013.
4. National Klinisk Retningslinje for udredning og behandling af ADHD hos børn og unge – med fokus på diagnoserne ”Forstyrrelse af aktivitet og opmærksomhed” og ”Opmærksomhedsforstyrrelse uden hyperaktivitet” i henhold til ICD-10. 2014, Sundhedsstyrelsen. 
5. Houmann T, Bilenberg N, Ærthøj JP et al. ADHD hos børn og unge – en fortsat udfordring. IRF, 19. Juni 2014.  
6. Præparatanmeldelse Attentin (dexamfetamin) – Nyt andet valg til behandling af ADHD hos børn o gunge med dårligt belyst effect. IRF, 23. Nov 2015.
7. Philipsen AK, Mønsted A. Vedligeholdelsesbehandling af børn og voksne. Månedsbladet for Rationel Farmakoterapi 2016. 
8. Wilens TE, Robertson B, Sikirica V et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Guanfacine Extended Release in Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. (2015) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;54:916-25. 
9. Hervas A, Huss M, Johnson M et al. Efficacy and safety of extended-release guanfacine hydrochloride in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A randomized, controlled, Phase III trial. (2014) European Neuropharmacol;24:1861-72.
10. Newcorn JH, Harpin V, Huss M et al. Extenden-release guanfacine hydrochloride in 6-17-year olds with ADHD: a randomised-withdrawal maintenance of efficacy study. (2016) J Child Psychology and Psychiatry; Doi:10.1111/jcpp.12492. 
11. http://www.bupnet.dk/media/ADHD-RS-DK_manual_version.pdf
12. Hirota T, Schwartz S, Correll CU. Alpha-2 Agonists for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Youth: A Systematic Review and Meta-Analysis of Monotheraphy and Add-On Trials to Stimulant Therapy. (2014) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry;53:153-72.
13. Sallee FR, Lyne A, Wigal T, McGough JJ. Long-term safety and efficacy of guanfacine extended release in children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity disorder. (2009) J of Child Adolesc Psychopharmacol;19:215-26.
14. Huss M, McBurnett AJ, Cutler AJ et al. Separating efficacy and sedative effects on guanfacine extended release in children and adolescents with ADHD from four randomized, controlled, phase 3 clinical trials. Oral presentation at the 24th European Congress of Psychiatry (EPA), Madrid, 12-15 March 2015.
15. Sikirica V, Findling RL, Signorovitch J et al. Comparative efficacy of guanfacine extended release versus atomoxetine for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: applying matching-adjusted indirect comparison methodology. (2013) CNS Drugs;27:943-53.
16. Wilens TE, Bukstein O, Brams M et al. A Controlled Trial of Extended-Release Guanfacine and Psychostimulants for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. 2012 J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 51(1):74-85.
17. Spencer TJ, Greenbaum M, Ginsberg LD , Murphy WR. Safety and Effectiveness of Coadministration of Guanfacine Extended Release and Psychostimulants in Children and Adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. 2009 J Child Adolesc Psychopharmacol;19(5):501-10.
18. Roesch B, Corcoran ME, Fetterolf J et al. Pharmacokinetics of Coadministrated Guanfacine Extended Release and Lisdexamfetamine Dimesylate. 2013 Drugs R D;13:119-28.
19. Roesch B, Cocoram M, Haffey M et al. Pharmacokinetics of Coadministrated Guanfacine Extended Release and Methylphenidate Extended Release. 2013 Drugs D R; 13:53-61.
20. Zhang S, Faries DE, Vowles M, Michelson D. ADHD Rating Scale IV: psychometric properties from a multinational study as a clinician-administered instrument. Int J Methods Psychiatr Res. 2005;14(4):186-201.
21. www.medicinpriser.dk