Entresto (sacubitril, valsartan)

Effektiv, men dyrere behandling til hjertesvigtspatienter, som er symptomatiske trods maksimal ACE-hæmmer/angiotension-II-antagonist-behandling

Konklusion

Entresto er det første lægemiddel i gruppen af kombinerede angiotensin-II-antagonist-neprilysin hæmmer (ARNI) indeholdende valsartan og sacubitril. Det anvendes til behandling af hjertesvigt som alternativ til angiotensin converting enzyme (ACE)-hæmmere/angiotensin-II-antagonister (ARB). Stoffet har vist overbevisende effekt på både overlevelse og genindlæggelse hos patienter med hjertesvigt, som er symptomatiske trods ACE-hæmmer/ARB-behandling i maksimal dosis. Behandlingen bør primært opstartes af kardiologer med erfaring i behandling af hjertesvigtspatienter. Det forventes, at kontrol af patienter optitreret til vedligeholdelsesbehandling med Entresto overgår til egen læge. 

Bivirkningsprofilen ligner den eksisterende behandling med ACE-hæmmmere/ARB, dog med en større hyppighed af symptomatisk hypotension. Man bør derfor være opmærksom på påvirkning af nyrefunktion, hyperkaliæmi og symptomatisk hypotension specielt hos de ældre patienter, ligesom samtidig behandling med NSAID bør undgås. Ved forekomst af disse bivirkninger anbefales justering af samtidigt administrerede lægemidler, midlertidig nedtitrering eller pausering af Entresto (3). Behandlingsprisen for Entresto er knap 50 kr/dag, og der kan aktuelt søges om enkelttilskud af lægen, der opstarter behandlingen (se kriterier nedenfor).

Det er IRF’s samlede vurdering, at man hos patienter med hjertesvigt, som er symptomatiske trods ACE-hæmmer/ARB-behandling i maksimal dosis, kan overveje skift til Entresto, mens der for nuværende ikke er tilstrækkelig evidens for at anbefale behandlingen til patienter, der ikke kan optitreres til maksimal behandling med ACE-hæmmere/ARB eller som førstevalgt til nydiagnostiserede patienter. Anbefalingen ligger på linje med udmeldingen fra NICE (1).

Baggrund

ACE-hæmmere/ARB er sammen med betablokkerne en af hjørnestenene i den medicinske behandling af kronisk hjerteinsufficiens med nedsat uddrivningsfraktion (EF) (2). Entresto er det første godkendte lægemiddel i gruppen af kombinerede angiotensin-II-antagonist – neprilysin hæmmer (ARNI) og består af valsartan (ARB) og sacubitril (neprilysin-hæmmer) og er positioneret som et alternativ til ACE-hæmmere/ARB i hjertesvigtsbehandlingen. Hæmming af enzymet neprilysin nedsætter nedbrydelsen af natriuretiske peptider, som virker antihypertrofisk og antifibrotisk på hjertet samt øger vasodilatation, natriurese og diurese, den glomerulær filtrationshastighed og renal blodgennemstrømning, samt hæmmer renin- og aldosteronfrigivelse og reducerer den sympatiske aktivitet (3).

Entresto er godkendt til behandling af voksne patienter med symptomatisk kronisk hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion. Den anbefalede startdosis hos patienter, som er i stabil behandling med en ACE-hæmmer eller ARB er 49 mg/51 mg (sacubitril/valsartan) to gange dagligt med dosisøgning efter 2-4 uger til 97 mg/103 mg to gange dagligt. Hos hjertesvigtspatienter, der ikke er i behandling med ACE-hæmmer eller ARB, patienter med systolisk blodtryk mellem 100-110 mmHg eller patienter med nedsat nyrefunktion (eGFR<60 mL/min), anbefales at starte med 24 mg/26 mg to gange dagligt med langsom dosisøgning over 3-4 uger.  Da valsartan i Entresto har en højere biotilgængelighed svarer 103 mg valsartan i Entresto til 160 mg i andre formuleringer.

Entresto bør ikke kombineres med ACE-hæmmere, grundet risiko for angioødem, og behandling med Entresto må tidligst påbegyndes 36 timer efter seponering af ACE-hæmmer. Entresto bør ikke gives til patienter med kendt angioødem, systolisk blodtryk < 100 mmHg, Kalium >5,4 mmol/L eller svært nedsat nyre- eller leverfunktion.  Da Entresto allerede indeholder en ARB, bør disse ikke gives samtidig (3).

Effekt

Entresto er primært godkendt på baggrund af et fase-III-studie (PARADIGM-HF) (3–5). Dette studie randomiserede 8399 patienter med symptomatisk hjertesvigt (NYHA klasse ≥2) trods stabil dosis af ACE-hæmmer/ARB svarende til mindst 10 mg enalapril dagligt, nedsat uddrivningsfraktion (lavere end 40 % senere under studiet ændret til 35%) og forhøjet brain natriuretisk peptid (BNP)/pro-BNP. Patienterne fik enten Entresto 97 mg/103 mg x 2 dagligt eller ACE-hæmmeren enalapril 10 mg x 2 dagligt. Det primære endepunkt var et sammensat endepunkt af kardiovaskulær død eller første indlæggelse med hjertesvigt. Patienterne gennemgik i første del af studiet et run-in med de to interventioner, først enalapril 10 mg x 2 dagligt, dernæst Entresto 49 mg/51 mg x 2 dagligt, som blev øget til 97 mg/103 mg x 2 dagligt. Alle, der kunne tolerere begge behandlinger, gik ind i hovedstudiet, hvor de blev randomiseret til enten Entresto eller enalapril. 

Af de 18.071, som blev screenet til studiet, blev 10.537 inkluderet. Hovedparten (4.661) af de resterende (screening failures) havde for lavt pro-BNP til at blive inkluderet (4). Af de 10.537 gennemførte 8.399 run-in-delen af studiet, 1.102 udgik i run-in-perioden med enalapril og 977 i den efterfølgende run-in med Entresto. I begge tilfælde var årsagen primært bivirkninger. Gennemsnitsalderen var 64 år, og 78 % af deltagerne var mænd. Patienterne blev fulgt i op til 4 år med en medianopfølgningstid på 27 måneder. Studiet blev stoppet før tid, da en interim analyse viste, at statistisk signifikant færre nåede det primære endemål i Entresto-gruppen med en hazard-ratio på 0,8 (95% sikkerhedsinterval: 0,73-0,87), hvilket sås for begge delkomponenter, dvs. både for indlæggelser med forværring i hjertesvigt og kardiovaskulære dødsfald (tabel 1). Der var færre total antal indlæggelser med hjertesvigt (6) (Entresto: 851 vs. enalapril: 1.079 indlæggelser, 23 % reduktion, p<0,001) og total antal dødsfald. Den gennemsnitlige levetidsforlængelse efter 1.260 dages behandling var 25 dage (7), svarende til knap 30 minutter per dag ved behandling med Entresto frem for enalapril. Dette er en væsentlig større effekt end fx statinbehandling til sekundær profylakse (i statinstudiet med den største effekt [4S] sås en gevinst svarende til 18 minutter per dag med behandling med simvastatin frem for placebo (8)).

I forhold til den gennemsnitlige danske hjertesvigtspatient var patienterne i PARADIGM-HF yngre, bedre behandlet og havde en hyppigere forekomst af komorbiditet (tabel 2). Det største problem i forhold til den eksterne validitet af studiet er dog, at patienterne skulle kunne tåle både enalapril og Entresto inden inklusion i hovedstudiet. Der er derfor meget begrænset data på effekten af Entresto til patienter, som ikke tidligere har været i behandling med ACE-hæmmere/ARB samt hos patienter, som ikke kan tåle maksimal dosis ACE/ARB. Et relateret problem ved studiet er kravet om et vist niveau af pro-BNP/BNP. Der er i Dansk Hjertesvigtdatabase ikke data om BNP, men det relative store frafald i screeningsfasen kunne tyde på, at en del patienter ligger under dette niveau. I studiet var der ikke forskel i effekten af Entresto hos patienter med høje og lave niveauer af BNP, men da virkningsmekanismen er medieret via natriuretiske peptider er det uafklaret, om effekten er anderledes hos patienter med lave niveauer af BNP.

Bivirkninger

De vigtigste bivirkninger ved Entresto kendes fra andre ACE/ARB og er hypotension, nyrepåvirkning og hyperkaliæmi. I PARADIGM-HF-studiet optrådte kun symptomatisk hypotension hyppigere i Entresto gruppen (Entresto: 14 % vs. enalapril: 9,2 %, relativ risikoøgning: 52 %, absolut risikoøgning: 4,8 %, NNH: 21/27 måneder 9 [5% CI: 16 til 29]).  Hyperkaliæmi (kalium >5,4/>6mmol/L) optrådte hos 16,1 %/4,3 % og nyrefunktionspåvirkning (kreatinin >221/>265 µmol/L) optrådte hos 3,3 %/1,5 % af patienterne i Entresto-gruppen. Der var en lidt øget forekomst af angioødem, men denne var ikke statistisk signifikant (Entresto: 0,5 % vs. enalapril: 0,2 %, p=0,13). Tidligere har forekomsten af angioødem stoppet udviklingen af den kombinerede neprilysin og ACE-hæmmer omapatrilat til hjertesvigtspatienter (11).  Overordnet set var Entresto bedre tolereret end enalapril med signifikant færre som ophørte med Entresto (Entresto: 17,8 % vs. enalapril: 19,8 %).

En efterfølgende post-hoc-analyse af PARADIGM-HF-studiet viste, at forekomsten af hypotension steg med alderen fra 11,5 % i patienter <55 år til 17,7 % hos patienter ≥75 år og var i den sidste gruppe den hyppigste årsag til opfør med behandlingen pga. bivirkninger (12).

Pris

Priser pr. 1. maj 2016. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af http://www.medicinpriser.dk

Tilskud

Lægemiddelstyrelsen har efter rådgivning fra Medicintilskudsnævnet besluttet, at patienter kan få enkelttilskud, hvis de opfylder inklusionskriterierne i PARADIGM-HF-studiet og bevilger således tilskud til patienter:

- med symptomatisk kronisk systolisk hjertesvigt (NYHA II-IV) med venstre ventrikel uddrivningsfunktion ≤ 35%
og
- i maksimalt tolerable doser af rekommanderet antikongestiv behandling og et systolisk blodtryk ≥ 95 mmHg og eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2
og
- med BNP > 150 pg/ml eller NT-pro-BNP > 600 pg/ml ELLER have været hospitaliseret inden for det sidste år for hjertesvigt samt have en BNP > 100 pg/ml eller NT-pro-BNP > 400 pg/ml.
og
- hvor, behandlingen er iværksat af en speciallæge i kardiologi ELLER af en sygehusafdeling med erfaring i behandling af kardiologiske patienter.

Produktresumé

Produktresuméet for Entresto kan findes her

Kontakt

Ved spørgsmål eller kommentarer til anmeldelsen kan Institut for Rationel Farmakoterapi kontaktes på irf@sst.dk

Referencer

1. NICE gives green light to new drug set to benefit 100,000 people with common heart condition | Press and media | News | NICE [Internet]. [cited 2016 May 3]. Available from: https://www.nice.org.uk/news/press-and-media/nice-gives-green-light-to-new-drug-set-to-benefit-100-000-people-with-common-heart-condition
2. NBV 2015 - Dansk Cardiologisk Selskab - 5. Kronisk venstresidigt hjertesvigt [Internet]. [cited 2016 May 1]. Available from: http://nbv.cardio.dk/chf
3. EMA. PRODUKTRESUMÉ - ENTRESTO [Internet]. [cited 2016 May 1]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004062/WC500197536.pdf
4. FDA. CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH APPLICATION NUMBER: 207620Orig1s000 MEDICAL REVIEW(S) [Internet]. [cited 2016 May 1]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/207620Orig1s000MedR.pdf
5. McMurray JJVV, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine. 2014;1409077:140830040023009. 
6. Packer M, McMurray JJV, Desai  a. S, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala  a. R, et al. Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition Compared With Enalapril on the Risk of Clinical Progression in Surviving Patients With Heart Failure. Circulation. 2014;131:54–61. 
7. Udregnet ved at udmåle arealet mellem de to overlevelseskurverne for total mortalitet, som beskrevet i næste reference. 
8. Kristensen ML, Christensen PM, Hallas J. The effect of statins on average survival in randomised trials, an analysis of end point postponement. BMJ Open. 2015 Sep 1;5(9):e007118. 
9. Dansk Hjertesvigtdatabase (DHD) National årsrapport 2015 1. juli 2014 – 30. juni 2015 [Internet]. [cited 2016 May 1]. Available from: https://www.sundhed.dk/content/cms/71/4671_dhd_kommenteret_%C3%A5rsrapport_27012016_final.pdf
10. Solomon SD, Claggett B, Desai AS, Packer M, Zile M, Swedberg K, et al. Influence of Ejection Fraction on Outcomes and Efficacy of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Heart Failure with Reduced Ejection Fraction The Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial. Circ Heart Fail. 2016 Mar 1;9(3):e002744. 
11. Packer M, Califf RM, Konstam M a., Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events (OVERTURE). Circulation. 2002;106:920–6. 
12. Jhund PS, Fu M, Bayram E, Chen C-H, Negrusz-Kawecka M, Rosenthal A, et al. Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril-valsartan) according to age: insights from PARADIGM-HF. European Heart Journal. 2015 Oct 7;36(38):2576–84.