Alea Comp (olmesartan, hydrochlorthiazid og amlodipin)
Præparatanmeldelse: Ikke et rationelt valg til patienter med hypertension
Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel
Ikke et rationelt valg til patienter med hypertension
Konklusion
Alea Comp består af olmesartan, hydrochlorthiazid og amlodipin i fast kombination og er indiceret til behandling af ateriel hypertension. Kombinationspillen er ikke vist at have nogle fordele fremfor behandling med enkeltstofferne. Trestof behandling er som ventet mere effektivt end tostof behandling, men har også flere bivirkninger (28 % vs 23 %).
Fordelene ved at kombinere flere lægemidler i samme pille er generelt tvivlsomme, men dokumentationen for bivirkningsprofilen ved kombinationsbehandling øges. For Alea Comp ses således at kombinationen af olmesartan og thiazid giver en additiv tendens til både svimmelhed og kreatininstigning, hvilket bør føre til tilbageholdenhed med kombinationen.
IRF mener ikke at det er hensigtsmæssigt at behandle patienter med kombinationspiller, hvor kombinationen ikke giver bedre effekt end behandling med enkeltstofferne administreret separat.
Det er desuden IRFs vurdering, at olmesartan eller produkter med dette stof ikke er førstevalg, da der findes billigere alternativer blandt angiotensin II-antagonisterne.
Alea Comp er markedsført pr. 31. marts 2014. Der ydes ikke generelt tilskud, men der kan søges enkelttilskud.
Baggrund
Behandling af hypertension hos patienter med hjertesygdom, diabetes mellitus eller nyresygdom indebærer ofte behandling med 2 eller 3 antihypertensiva.
Der er flere kombinationer med tre indholdsstoffer, der er godkendt i Europa. Ved godkendelse af kombinationsbehandlinger på indikationen substitution kræves essentielt kun at der vises farmakokinetisk og faramkodynamisk ækvivalens.
Alea Comp er et antihypertensivum der er godkendt til substitutionsterapi hvor blodtrykket er velkontrolleret med en kombination af olmesartanmedoxomil, amlodipin og hydrochlorthiazid, der tages som formulering med to komponenter (olmesartanmedoxomil og amlodipin eller olmesartanmedoxomil og hydrochlorthiazid) og en formulering med en enkelt komponent (hydrochlorthiazid eller amlodipin).
Efterfølgende er det også godkendt som tillægsbehandling til patienter, hvor blodtrykket ikke er velkontrolleret med olmesartan og amlodipin givet som enkeltstoffer.
På pro.medicin.dk angives indikationen at være til patienter ”som ikke kan behandles sufficient med monoterapi eller med to af indholdsstofferne”, hvilket ikke er i overensstemmelse med det godkendte produktresumé. Denne formulering åbner op for at bruge præparatet til patienter, der kun får et præparat i forvejen eller som får amlodipin og thiazid.
Der er i nærværende anmeldelse primært brugt dokumentationen i forbindelse med den godkendelsen der skete ved substitutionsansøgningen.
Præparatet er en kombination af olmesartan, en angiotensin II-receptorantagonist, amlodipin, en calciumantagonist og hydrochlorthiazid, et diuretikum af thiazidgruppen. Det markedsføres pt. i Danmark kun i en version, der har halv dosis for alle stofferne sammenlignet med dosis i det kliniske forsøg, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen med substitutions-indikationen (se effektafsnit).
Fordelene ved at kombinere flere lægemidler i samme pille er generelt tvivlsomme, men kan være relevant i særlige tilfælde, f.eks. hvis en kombination af stoffer kan vises at give bedre effekt end enkeltstofferne alene, eller der kan vises en væsentlig bedre compliance. Til gengæld giver studiet som ligger til grund for godkendelsen, et indblik i bivirkningsmønstrene ved de forskellige kombinationer (se bivirkningsafsnittet).
Muligheden for at træffe rationelle lægemiddelvalg kan begrænses ved kombinationspiller, da lægen bl.a. kan have svært ved at orientere sig i bivirkningsprofil, og der kan være risiko for at overse indholdsstoffer på lister med handelsnavne.
Effekt
Markedsføringstilladelsen for substitutions-indikationen for Alea Comp baserer sig på et studie der sammenligner den maksimale dosis trestof behandlingen (olmesartan/hydrochlorthiazid/amlodipin 40 mg/10 mg/25 mg) med tostof behandling i de forskellige kombinationer. To andre studier blev desuden brugt i forbindelse med ansøgningen, dels et studie der sammenligner blodtrykket ved optitrering fra lav dosis til maksimal dosis, dels et tidligere studie der tillagde thiazid til maksimal behandling med olmesartan/amlodipin.
For alle studier gælder, at der ikke rapporteres klinisk relevante effektmål, men alene blodtryksnedsættelse. Alle studierne rapporterede relevant blodtryksnedsættende effekt for de inkluderede patienter over 18 år med BT over 140/100 mm Hg eller over 160/90 mm Hg.
Nøglestudiet (TRINITY) havde et kompliceret design med en tre ugers udvasknings-periode, derefter tre arme med tostof behandling i de forskellige kombinationer af stofferne i fire uger, efterfuldt af randomisering således at ca. en tredjedel af patienterne i hver gruppe kom i en ny trestof-behandlet gruppe i otte uger. Uden umiddelbar betydning var, at der de første to uger var enkelte patienter der fik placebo før de overgik til tostof behandling. Efter de tolv uger var der en 40 – ugers ublindet opfølgning, men kombinationen er altså kun undersøgt blindet i korttidsstudier.
Der indgik 2492 pateinter, 80 % var under 65 år og 3 % var over 75 år. De tre stoffer i blev brugt i samme dosering i alle grupperne, olmesartan/hydrochlorthiazid/amlodipin (OLM/HCT/AML) 40 mg/10 mg/25 mg overfor olmesatan/hydrochlorthiazid 40 mg/25 mg (OLM/HCT), amlodipin/hydrochlorthiazid (AML/HCT) 10 mg/25 mg og olmesartan/amlodipin 40 mg/10 mg (OLM/AML).
Efter 12 ugers behandling havde 17,7 % af patienterne ophørt med trestof behandling, mens tallene for tostof behandling var AML/OLM 11,3 % – OLM/HCT 16,6 % - HCT/AML 14,7 %. Data blev analyseret med ”last observation carried forward” metoden. Kombinationen OLM/HCT/AML fandtes at reducere blodtrykket sammenlignet med tostof behandlingerne med -3,8 til -6,7 mm Hg for siddende diastolisk BT og -7,1 til -9,6 mm Hg for siddende systolisk BT (alle sammenligninger p<0,0001). Andelen af patienter der nåede behandlingsmålet < 140/90 (< 130/80 for diabetikere) efter 12 uger var 34,9 % - 46,6 % for tostof behandling sammenlignet med 64,3 % for OLM/HCT/AML.
Bivirkninger
Vurdering af bivirkningsfrekvenserne i nøglestudiet er vanskelig, idet der er behandlet væsentligt længere tid med tostof behandling end med trestof behandling, og der desuden er startet ud med alle patienter i tostof behandling. Samtidigt er det ikke helt klart hvordan tallene indgår i analyserne.
De tre indholdsstoffer er velbeskrevne lægemidler, hvorfor det er interessante at se hvordan stoffernes farmakologiske profil påvirker hinanden. Man kunne eksempelvis forestille sig at amlodipins udtalte tendens til at give ødemer, kunne bedres af kombinationen hydrochlorthiazid og olmesartan. Det er desværre ikke tilfældet, se tabel 1.
Det mest markante fund er svimmelhed, der ved anvendelse af kombination af olmesartan og thiazid er meget almindeligt, idet det ses 10,7-11,3 %, mens dette kun ses hos 3,4-5,5 % ved de andre kombinationer, se tabel 1. I tallene der er publiceret i forbindelse med TRINITY studiet er disse tal lidt lavere, uklart af hvilken årsag.
Tabel 1. Patienter (%) med særligt interessante bivirkninger der tilskrives behandlingen, dag 1 – uge 12 (taget fra ansøgningsmaterialet i forbindelse med godkendelsesansøgningen).
|
Bivirkningskategori |
Olm 40/ aml 10 (N = 596) n (%) |
Olm 40/ hct 25 (N = 580) n (%) |
Aml 10/ hct 25 (N = 552) n (%) |
Olm 40/ aml 10/ hct 25 (N = 574) n (%) |
Total (N = 2302) n (%) |
|
Ødem |
46 (7,7) |
9 (1,6) |
54 (9,8) |
44 (7,7) |
153 (6,6) |
|
Hypotension |
0 (0,0) |
4 (0,7) |
1 (0,2) |
12 (2,1) |
17 (0,7) |
|
Hovedpine |
42 (7,0) |
38 (6,6) |
33 (6,0) |
37 (6,4) |
150 (6,5) |
|
Svimmelhed |
33 (5,5) |
62 (10,7) |
19 (3,4) |
65 (11,3) |
179 (7,8) |
|
Synkope |
0 (0) |
0 (0) |
3 (0,5) |
6 (1,0) |
9 (0,4) |
|
Nyreinsufficiens bivirkninger |
1 (0,2) |
5 (0,9) |
7 (1,3) |
12 (2,1) |
25 (1,1) |
|
Lever-relaterede bivirkninger. |
1 (0,2) |
2 (0,3) |
6 (1,1) |
2 (0,3) |
11 (0,5) |
|
Hyperkalæmi |
2 (0,3) |
3 (0,5) |
3 (0,5) |
5 (0,9) |
13 (0,6) |
|
Hypokalæmi |
3 (0,5) |
6 (1,0) |
39 (7,1) |
9 (1,6) |
57 (2,5) |
|
Glykæmisk kontrol |
10 (1,7) |
8 (1,4) |
16 (2,9) |
3 (0,5) |
37 (1,6) |
|
Skade, fald og frakturer |
6 (1,0) |
9 (1,6) |
10 (1,8) |
7 (1,2) |
32 (1,4) |
|
Urinsur gigt, hyperurikæmi og øget urinsyre |
3 (0,5) |
3 (0,5) |
7 (1,3) |
2 (0,3) |
15 (0,7) |
En analyse af laboratoriefundene i ansøgningsmaterialet viser væsentligt højere frekvenser end de opgivne i tabellen, uklart af hvilken grund. Blandt andet sås OLM/HCT at give anledning til hyppigere stigning i kreatinin når det blev kombineret end andre grupper (ligesom for svimmelhed): OLM/HCT 7,9 %, OLM/AML 3, 0 %, AML/HCT 2,3 % og AML/OLM/HCT 6,4 %.
OLM gav hyppigere hyperkaliæmi: OLM/AML: 7,9 %, mens 0,6 % havde hypokaliæmi. Det modsatte var tilfældet for hydrochlorthiazid: HCT/AML gruppen oplevede hyperkaliæmi hos 1,7 % mens 9,7 % fik hyperkaliæmi. Disse effekter på kaliumbalancen udjævnede hinanden lidt i trestof gruppen, hvor 5,9 oplevede hyperkaliæmi, mens 2,2 % fik hypokaliæmi.
Tallene viser således også at andelen af patienter der var udenfor normalområdet, hvad enten der var tale om hypo- eller hyperkaliæmi, var nogenlunde sammenligneligt.
Interaktioner
Alea Comp bør ikke anvendes sammen med lithium.
For interaktioner for de enkelte stoffer henvises til interaktionsdatabasen, www.interaktionsdatabasen.dk, og produktresumeet, www.produktresume.dk
Forsigtighed skal udvises ved nedsat nyre- eller leverfunktion og Alea Comp er kontraindiceret ved bl.a. svær nyre- og leverinsufficiens.
Pris
Pris per tablet Alea Comp 20+5+12,5 mg (den eneste solgte styrke) er: 11,67 kr. (14 stk. 163,40 kr.).
Amlodipin 10 mg med delekærv fås ned til 0,15 kr./tablet.
Hydrochlorthiazid 25 mg med delekærv fås til 0,98 kr/tablet.
Candesartan 32 mg med delekærv fås fra 0,10 kr./tablet (er ligeværdig med olmesartan)
Altså er Alea Comp i laveste dosis mere end 11 kr. dyrere om dagen.
Priser per 9. juni 2014 – 22. juni 2014. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.
Der ydes ikke generelt tilskud.
Produktresume
Produktresume for Alea Comp kan findes på www.produktresume.dk.
Kontakt
Ved spørgsmål eller kommentarer, kan IRF kontakes på irf@sst.dk.
Referencer
- Upublicerede data indhentet fra godkendelsesafdelingen i Sundhedsstyrelsen.
- Triple Therapy With Olmesartan Medoxomil, Amlodipine Besylate, and Hydrochlorothiazide in adult Patients With Hypertension: The TRINITY Multicenter, Randomized, Double-Blind, 12-Week, Parallel-Group Study. Oparil S. et al. Clinical Therapeutics/Volume 32, Number 7, 2010
- Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. EMA/238/1995/Rev. 3. European Medicines Agency, London 2009.
- http://pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/6726. Tilgået 10/6 2014.