xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
Gå til indhold
English

Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes i almen praksis

Siri Vinther1, Ole Snorgaard2, Jette Kolding Kristensen3, Simon Tarp4, Sten Lund5, Michael Røder6, Janne Unkerskov7, Ida Gustafsson8, Mikkel Bring Christensen1, 9

1) Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital
2) Endokrinologisk Afdeling, Amager og Hvidovre Hospital
3) Center for Almen Medicin, Aalborg Universitet
4) Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF), Center for Evidens, Uddannelse og Beredskab, Sundhedsstyrelsen
5) Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus Universitetshospital
6) Steno Diabetes Center Odense, Odense Universitetshospital
7) Lægerne Kanaltorvet
8) Hjerteafdelingen, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital
9) Center for Klinisk Metabolisk Forskning, -Gentofte Hospital

Denne artikel giver et overblik over farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes og en række forslag til, hvordan behandlingen kan gribes an i almen praksis. Artiklen tager udgangspunkt i behandlingsvejledninger fra Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Almen Medicin samt internationale guidelines på området. Artiklen inddrager også anbefalingerne i den Nationale Rekommandationsliste (NRL) for type 2-diabetes, som er opdateret i 2020, og hvor evidensen inden for de enkelte lægemiddelgrupper er gennemgået og vurderet [1-5].

Initialbehandling

Når diagnosen type 2-diabetes er stillet, udgør livsstilsintervention med fokus på rygestop, kostændring og motion for at opnå vægttab grundstenene i den videre behandling. I visse tilfælde vil livsstilsændring, særligt kostændring, motion og vægttab, kunne udsætte eller nedsætte behovet for farmakologisk behandling og endda føre til sygdomsremission. Da type 2-diabetes er nært forbundet med udvikling af kardiovaskulære senkomplikationer, skal risikofaktorer for dette altid vurderes, og indiceret behandling med lipidsænkende, antihypertensiv og eventuelt blodfortyndende medicin skal initieres sideløbende med den glukosesænkende behandling [1-4].

Målet med den farmakologiske behandling af hyperglykæmien er især at reducere risikoen for udvikling af de mikrovaskulære senkomplikationer (diabetisk nyresygdom, neuropati og retinopati), der i høj grad har betydning for den enkelte patients livskvalitet. En betydelig HbA1c-sænkning (fx 11 mmol/mol, når udgangs-HbA1c er > 64 mmol/mol) vil forebygge mikrovaskulære komplikationer inden for en tidshorisont på 5-10 år. Derudover har nogle lægemiddelgrupper gavnlig effekt på progression af diabetisk nyresygdom, risiko for indlæggelse for hjertesvigt og forekomst af myokardieinfarkt og apopleksi inden for en kortere tidsramme (ca. 2-4 år) hos patienter med eksisterende kardiovaskulær sygdom [1-4].

Behandlingsmålet for HbA1c defineres og individualiseres på baggrund af anbefalinger i kliniske behandlingsvejledninger og i dialog med patienten. Særligt for nydiagnosticerede og yngre patienter vil målet være < 48 mmol/mol. Ideelt bør behandlingen efterfølgende være proaktiv, så man intensiverer behandling ved stigende HbA1c, fremfor at afvente, indtil et højt HbA1c skal behandles ned. Med stigende diabetesvarighed og kompleksitet i behandlingen og deraf følgende øget risiko for komplikationer og hypoglykæmi kan målet for HbA1c være højere [1-4]. Hos enkelte fx meget gamle og skrøbelige patienter kan målet blot være symptomfrihed.

Førstevalg

Ved indikation for farmakologisk intervention er metformin basisbehandling og dermed førstevalg [1-4].

Andetvalg

Hvis det fastsatte behandlingsmål ikke kan nås med metformin alene, vil der kunne være behov for supplerende lægemidler. Blandt de lægemiddelgrupper, der kan overvejes som tillægs-behandling, er dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hæmmere, glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA), natriumglukose co-transporter 2 (SGLT-2)-hæmmere, sulfonylurinstoffer (SU-stoffer) og basalinsulin. Tabel 1 anfører vigtige karakteristika vedrørende bl.a. effekt og sikkerhed og væsentlige opmærksomhedspunkter ved disse lægemidler. Pris er indikeret i Tabel 1 og anført i Tabel 2 (kun elektronisk tilgængelig).

Tabel 1

Lægemiddelgruppe  Præparater­ (rekommanderet i NRL) HBA1c-reduktion  Risiko for hypoglykæmi  Vægt Effekt på kardiovaskulær (CV)-risiko og nyrebeskyttende effekt Udvalgte bivirkninger Relevante forhold inkl. forsigtighedregler og dosering ved nedsat nyrefunktion Pris­ Hensigtsmæssige kombinationer ved indikation for tillæg af et tredje præparat Uhensigtsmæssige kombinationer ved indikation for tillæg af et tredje præparat
Biguanider Metformin ↓↓ →-↓

CV: mulig gunstig effekt

Nyre: neutral

Gastrointestinale gener (optitrer langsomt)

B12-Vitaminmangel

GFR < 30 ml/min: kontraindiceret
GFR 30-60 ml/min: dosisreduktion

Pauser ved akut sygdom, dehydrering

+    
SU-stoffer Gliclazid
Glimepirid
↓↓  ↑ 

CV: neutral

Nyre: neutral

Hypoglykæmi Vægtøgning

GFR < 30 mL/min: kontraindiceret GFR 30-60 mL/min: dosisreduktion

Pauser ved akut sygdom

+ Kombiner med DPP-4-hæmmer, SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA Undgå kombination med insulin (øger risikoen for hypoglykæmi)
DPP-4 hæmmere Alogliptin
Linagliptin
Saxagliptin Sitagliptin
↓  →  →  

CV: neutral

Nyre: neutral

 

GFR < 50 mL/min: dosisreduktion af alogliptin, saxagliptin og sitagliptin

Forsigtighed ved pankreatitis. Forsigtighed ved hjertesvigt (særligt alogliptin og saxagliptin)

+++ Kombiner med SU-stof, SGLT-2- hæmmer eller basalinsulin Undgå kombination med GLP-1-RA (giver ikke øget effekt)
SGLT-2 hæmmere Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin ↓↓  →  ↓ 

CV: gunstig effekt (ved manifest CV-sygdom)

Hjertesvigt: gunstig effekt

Nyre: gunstig effekt

Genital infektion

Let øget risiko for ketoacidose

GFR < 60 mL/min: dosisreduktion
GFR < 45 mL/min: tvivlsom blodsukker- sænkende effekt
GFR < 30 mL/min: kontraindiceret

Forsigtighed ved øget risiko for diabetisk ketoacidose og ved diabetiske fodproblemer

Pauser ved akut sygdom, dehydrering

+++ Kombiner med SU-stof, DPP-4- hæmmer, GLP-1-RA eller basalinsulin  
GLP-1 receptoragonister Dulaglutid
Exenatid (depot) Liraglutid
Semaglutid (inj.) Semaglutid (tablet)
↓↓↓  →  ↓-↓↓ 

CV: gunstig effekt (ved manifest CV-sygdom)

Nyre: gunstig effekt

Gastrointestinale gener (optitrer langsomt)

Nyresygdom: Kan anvendes (på nær exenatid)

Forsigtighed ved anamnese med eller mistanke om pankreatitis og ved proliferativ retinopati

Oral semaglutid skal indtages fastende min. 30 min før mad, drikke (ud over vand) og øvrig medicin

+++++ Kombiner med SU-stof, SGLT-2- hæmmer eller basalinsulin Undgå kombination med DPP-4- hæmmer pga. sammenlignelig virkningsmekanisme
Basal insuliner glargin 100 IE/mL glargin 300 IE/mL degludec 100 IE/mL degludec 200 IE/mL ↓↓↓↓  ↑↑  ↑↑  CV: neutral Nyre: neutral Hypoglykæmi Vægtøgning Evt. pause ved akut sygdom, dehydrering + - +++ Kombiner med SGLT-2-hæmmer, DPP-4-hæmmer eller GLP-1-RA, (eller evt. bolus-/ blandingsinsulin) Undgå kombination med SU-stoffer (øger risikoen for hypoglykæmi)

Pile indikerer en gennemsnitlig stor stigning (↑↑), lille stigning (↑), ingen ændring (→), lille reduktion (↓), stor reduktion (↓↓) eller meget stor reduktion (↓↓↓/↓↓↓↓↓) i de respektive parametre­ se Tabel 2 (kun elektronisk tilgængelig) for pris og anbefalet dosis

SU-stof: sulfonylurinstof; DPP-4-hæmmer: depeptidylpeptidase-4-hæmmer; SGLT-2-hæmmer: natriumglukose co-transporter 2-hæmmer; GLP-1-RA: glukagonlignende peptid 1-receptoragonist; GFR: glomerulær filtrationsrate; NRL: Nationale Rekommandationsliste

Tabel 1 i billedeformat (klik på billedet, for at se en større version)

Tabel 2

Lægemiddelgruppe – rekommanderede præparater (handelsnavn) Anbefalet dosis Pris for 1 års behandling, DKK­
Biguanider    
Metformin 1.000 mg × 2 dagligt 387
Sulfonylurinstoffer    
Gliclazid (fx Glizar®) 60 mg × 1 dagligt 518
Glimepirid (fx Amaryl®) 3 mg × 1 dagligt 292
DPP-4-hæmmere    
Alogliptin (Vipidia®) 25 mg × 1 dagligt 3.927
Linagliptin (Trajenta®) 5 mg × 1 dagligt 4.847
Saxagliptin (Onglyza®) 5 mg × 1 dagligt  4.187 
Sitagliptin (Xelevia®) 100 mg × 1 dagligt 5.643
     
Metformin + alogliptin (Vipdomet®) 1.000 + 12,5 mg × 2 dagligt 4.088
Metformin + linagliptin (Jentadueto®) 1.000 + 2,5 mg × 2 dagligt 5.015
Metformin + saxagliptin (Komboglyze®) 1.000 + 2,5 mg × 2 dagligt 5.767
Metformin + sitagliptin (Janumet®) 1.000 + 50 mg × 2 dagligt 4.132
SGLT-2-hæmmere    
Canaglilflozin (Invokana®) 300 mg × 1 dagligt 5.698
Dapagliflozin (Forxiga®) 10 mg × 1 dagligt 5.311
Empagliflozin (Jardiance®) 25 mg × 1 dagligt 5.683
     
Metformin + canagliflozin (Vokanamet®) 1.000 + 150 mg × 2 6.665
Metformin + dapagliflozin (Xigduo®) 1.000 + 5 mg × 2 4.234
Metformin + empagliflozin (Synjardy®) 1.000 + 12,5 mg × 2 5.592
GLP-1-receptoragonister    
Dulaglutid (Trulicity®) 1,5 mg × 1 ugentligt 10.213
Exenatid ugentligt (Bydureon®) 2 mg × 1 ugentligt 12.636
Liraglutid (Victoza®) 1,2 mg × 1 dagligt 11.488
Semaglutid (inj.) (Ozempic®) 0,5 mg × 1 ugentligt 11.492
Semaglutid (oral) (Rybelsus®) 14 mg × 1 dagligt 12.775
  Dosis (relativ bioækvivalens) Pris for 40 IE dagligt i 1 år
Basalinsuliner i engangspenne    
Degludec 100 IE/ml (Tresiba®) Individuel (1,05) 5.787
Degludec 200 IE/ml (Tresiba®) Individuel (1,05) 4.979
Glargin 100 IE/ml (Semglee®/Abasaglar®/Lantus®) Individuel (1,0) 3.099 / 4.128 / 4.533
Glargin 300 IE/ml (Toujeo®) Individuel (0,9) 4.722
IE = internationale enheder.
­) Priser iht. www.medicinpriser.dk pr. 7. september 2020.

Tabel 2 i billedeformat

Figur 1 viser beslutningsstøtte for valg af farmakologisk behandling i almen praksis. Den understøtter både nationale og internationale guidelines på området [1-4].

Hvilket præparat der er oplagt som andetvalg, afhænger af både lægemiddel- og patientrelaterede faktorer, herunder patientpræferencer og pris. Ud over den tilsigtede glukosesænkende effekt er komorbiditeter helt afgørende for valget (Figur 1). Det kan dreje sig om tilstedeværende aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt med reduceret venstre ventrikel-funktion (med nedsat ejection fraction) og diabetisk nyresygdom, herunder nedsat glomerulær filtrationsrate (GFR) og diabetisk nefropati (makroalbuminuri). Sekundært kan andre faktorer være afgørende som fx betydende overvægt, risiko for bivirkninger som fx hypoglykæmi eller vægtøgning, lægemidlets pris, patientens erhverv m.m. [1-4].

Valg af tillægsbehandling til patienter med aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, diabetisk nyresygdom eller hjertesvigt

Til patienter med klinisk aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom anbefales en SGLT-2-hæmmer. Alternativt kan man vælge en GLP-1-RA, som er væsentlig dyrere. Ved hjertesvigt anbefales en SGLT-2-hæmmer (nedsætter mortalitet og risiko for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt). Ved diabetisk nyresygdom (nedsat eGFR og varierende grader af øget albuminuri) tyder data på en gavnlig effekt af SGLT-2-hæmmere i forhold til at forebygge fald i eGFR og progression af albuminuri. Hos patienter med etableret diabetisk nefropati (makroalbuminuri [U-albumin/kreatinin ratio ≥ 300 mg/g] i mindst to målinger taget med 1-12 ugers mellemrum) er der klar gavnlig effekt af en SGLT-2-hæmmer (forebygger udvikling og progression af albuminudskillelsen og faldet i eGFR). SGLT-2-hæmmere kan anvendes til patienter med GFR ned til 45 ml/min og kan overvejes ved GFR 30-45 ml/min, selvom den glukosesænkende effekt her er minimal [2]. Det kan være nødvendigt at justere eller anvende lav dosis ved nedsat nyrefunktion. Dokumentation og dosisvejledning ved nedsat nyrefunktion er bedst beskrevet for SGLT-2-hæmmeren canagliflozin. Ved GFR < 30 ml/min kan GLP-1-RA anvendes, alternativt kan man overveje en DPP-4-hæmmer eller basalinsulin. Behandlingen bør dog ske i samråd med nefrolog eller endokrinolog [2].

For både SU-stofferne, DPP-4-hæmmerne, SGLT-2-hæmmerne og GLP-1-RA er der for de præparater, der er rekommanderet i NRL og anført i Tabel 1, udført kardiovaskulære endepunktsstudier, der har vist enten neutrale eller gunstige kardiovaskulære effekter. Det skal dog bemærkes, at disse studier primært har inkluderet patienter med type 2-diabetes med enten kardiovaskulær sygdom eller flere risikofaktorer herfor og behov for flere antidiabetiske præparater samtidig. Studiefund er således generaliserbare til denne selekterede population, men ikke nødvendigvis i samme omfang til personer uden manifest eller høj risiko for kardiovaskulær sygdom, herunder relativt nydiagnosticerede patienter [1-4].

Valg af tillægsbehandling til patienter uden kardiovaskulær eller renal komorbiditet

Ved svær overvægt og abdominal fedme vil et vægttab være centralt i behandlingen, hvilket taler for, at andetvalget bør være en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA, som er væsentlig dyrere. Der kan opnås et lidt større vægttab ved behandling med en GLP-1-RA, men det er usikkert, om forskellen vil være klinisk relevant for hovedparten af patienterne. Der er mindre forskelle i den vægtreducerende effekt inden for GLP-1-RA-klassen, hvor højdosis-semaglutid (1,0 mg inj.) har størst effekt [5].

Såfremt et vægttab ikke er afgørende, og der ikke er betydende øvrige hensyn som især risikofaktorer for hypoglykæmi (tidligere symptomatisk hypoglykæmi, nedsat nyrefunktion, hjertesygdom eller langvarig diabetes), vil et SU-stof kunne anvendes. SU-stofferne medfører en let vægt-øgning og øger risikoen for hypoglykæmi, men de har en dokumenteret neutral effekt på makrovaskulære hændelser. Den relativt lave pris betyder, at et SU-stof kan vælges frem for andre væsentlig dyrere lægemiddelgrupper [1-4]. Ellers kan valget være en DPP-4-hæmmer, som er vægtneutral, eller en SGLT-2-hæmmer, som er vægtreducerende. De to sidstnævnte er i sig selv ikke associeret med betydelig risiko for hypoglykæmi. Alternativt kan vælges en GLP-1-RA, som har høj maksimal HbA1c-sænkende og vægtreducerende effekt, men også høj pris.

Basalinsuliner

Basalinsuliner vil også kunne være en rationel tillægsbehandling til udvalgte patienter. Insulin kan vælges som supplement til metformin ved svær symptomgivende initial hyperglykæmi og/eller mistanke om svigtende insulin-produktion eller som monoterapi eller kombineret med en DPP-4-hæmmer eller GLP-1-RA ved svært nedsat nyrefunktion. Der er også indikation for insulinbehandling ved mistanke om type 1-diabetes (latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA)) eller sekundær diabetes ved fx kronisk pankreatitis [1-4]. Der er betydelige prisforskelle mellem rekommanderede basalinsuliner. Aktuelt anbefales glargin 100 IE/ml som førstevalg pga. sammenlignelig effekt og sikkerhed og laveste pris. Der kan være betydelig prisforskel mellem de forskellige glargin 100 IE/ml-præparater (Tabel 2, kun elektronisk tilgængelig). Øvrige analoginsuliner (degludec, glargin 300 IE/ml) bør pga. den højere pris reserveres til patienter med hypoglykæmi-problemer under behandling med glargin 100 IE/ml. IRF har tidligere udgivet en praktisk guide til skift mellem basalinsuliner [6].

Tredjevalg

Hvis det fastsatte behandlingsmål ikke kan nås med metformin og et andetvalg, bør et tredje præparat tillægges. Hvis patienten har kardiovaskulær sygdom, diabetisk nefropati eller hjertesvigt, bør en SGLT-2-hæmmer og/eller GLP-1-RA tillægges behandlingen. Det er vigtigt, at tredjevalget tilhører en anden lægemiddelgruppe og dermed har en anden virkningsmekanisme end andetvalget. Det er fx ikke rationelt at kombinere en DPP-4-hæmmer og en GLP-1-RA pga. overlappende virkningsmekanismer, eller at kombinere et SU-stof med insulin pga. øget risiko for hypoglykæmi. Ud over disse forholdsregler bør man ligesom for andetvalget afveje effekt, sikkerhed og pris foruden patientforhold. I Tabel 1 er der i de to kolonner yderst til højre angivet hhv. hensigtsmæssige kombinationer og kombinationer, der bør undgås. Som udgangspunkt kan man i almen praksis godt varetage tre- eller firestofsbehandling, men ved behandlingssvigt, uønskede bivirkninger og/eller andre komplicerende faktorer bør man søge specialistrådgivning og evt. henvise til behandling i sekundærsektoren [1-4].

Korrespondance:

Simon Tarp, sita@sst.dk

Habilitetserklæringer og referencer

kan ses på www.irf.dk

Referencer

  1. Dansk Selskab for Almen Medicin og Dansk Endokrinologisk Selskab. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes – mål og algoritme. 2018. https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf 
  2. Dansk Endokrinologisk Selskab. National behandlingsvejledning:  Behandling og kontrol af Type 2 Diabetes. 2019. http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/nbv--endokrinologi-behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes-t2d-diabetes-arskontrol-nyopdaget-diabetes-2-peroral-behandling-insulin-behandling-kolesterolbehandling-blodtryks-behandling-glp1-og-dpp4
  3. Dansk Selskab for Almen Medicin. Type 2-diabetes – opfølgning og behandling. 2019. https://vejledninger.dsam.dk/media/files/19/vejledning-type-2-diabetes_5korr.pdf
  4. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461-98.
  5. Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) – Sundhedsstyrelsen. Den Nationale Rekommandations-liste: Farmakologisk glukose-sænkende behandling af type 2-diabetes (v. 2). 2020.
  6. Christensen MB, Hansen KB, Kristensen JK et al. Skift mellem basalinsuliner – en praktisk guide. Rationel Farmakoterapi 3, 2020. https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2020/Rationel-Farmakoterapi-3-2020/Skift-mellem-basalinsuliner-%E2%80%93-en-praktisk-guide

Opdateret 29 SEP 2020