Behandling af tyreoidea sygdom

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Birte Nygaard overlæge ph.d, Jens Faber, overlæge dr. med.
Medicinsk endokrinologisk af J, Herlev Hospital

Hypertyreose

Prævalensen af hypertyreose afhænger af jod indtagelsen. I Danmark, hvor jodindtagelsen tidligere har været moderat lav, er prævalensen på 10 % sammenlignet med én procent på Island, hvor jodindtagelsen er høj. Incidensen er i Danmark 40/100.000 pr år hos kvinder og 2/100.000 pr år hos mænd (1). Ætiologien er hos ca. halvdelen multinodøs toksisk struma, hos ca. 5 % solitært toksisk adenom og ca. 40 % Graves’ sygdom (Basedow’s sygdom). Graves’ sygdom er en autoimmun sygdom med potentiel reversibilitet, mens den multinodøse struma og det solitære adenom skyldes autonom funktion af knuder i kirtlen, og derfor ikke er reversibel, medmindre de hyperaktive adenomer destrueres. Rygning er en risikofaktor ved såvel Graves’ sygdom (OR 2,5, 95 % CI 1,8 til 3,5) som ved nodøs toksisk struma (OR 1,7, 95 % CI 1,1 til 2,5) (2), og har især stor betydning for udvikling af Graves’ oftalmopati. Behandlingsmulighederne er medicinsk behandling med antityreoid medicin, radioaktivt jod eller kirurgi.

Medicinsk behandling

Følgende præparater foreligger i aktuelt i Danmark: Thiamazol, (Thycapzol), carbimazol (Neo-Mercazole) og propylthiouracil (PTU). Neo-Mercazole indeholder et prodrug (carbimazol) til thiamazol. Propylthiouracil tilhører en anden stofgruppe og kan anvendes ved allergi mod thiamazol.

Hvilken startdosis er den optimale?

Den optimale startdosis hos patienter med hypertyreose diskuteres ofte med fortalere for henholdsvis højdosis (30mg thiamazol/600 mg PTU eller mere) for at opnå hurtig effekt af behandling kontra lavdosis behandling (10-15 mg thiamazol, 200-300mg PTU) for at få færrest mulige bivirkninger. Der foreligger en enkelt randomiseret undersøgelse, hvor 40 patienter med Graves’ sygdom blev prospektivt randomiseret til enten 10 eller 40 mg thiamazol. Ved en dosis med 10 mg dagligt var 68 % eutyroide efter 3 uger og 85 % efter 6 uger sammenlignet med 83 % og 92 % behandlet med 40 mg dagligt  (p<0,001). Thiamazol doseres x 2 dgl. initialt modsat PTU x 3 dgl., og vedligeholdelsesdosis for thiamazol er x 1 dgl. og PTU x 1-2 dgl. pga. kortere t½.

Kan recidiv risikoen reduceres ved at kombinere behandling af antithyroid medicin med Eltroxin?

Der foreligger i Danmark to modeller for behandling: Den ”Sjællandske” som anbefaler ”titrerings regime” dvs. lavest mulig antithyroid dosis, som kan holde patientens stofskifte normalt. Ved denne behandling opnås færre bivirkninger, men den kræver muligvis tættere kontrol. Den ”Jyske” model, hvor der startes med højdosis antithyroid medicin, og når stofskiftet er stabiliseret tillægges Eltroxin såkaldt ”block replace” behandling. Denne model har den fordel, at det er lettere at holde stofskiftet stabilt, idet egenproduktionen sættes helt ud af spil. Der foreligger et systematisk review (4), som evaluerer denne problematik. Der blev ikke fundet signifikant forskel i recidiv rate mellem kombinationsbehandling med ”block replace” [51 %] sammenlignet med titreringsregime [54 %] (RR 0,93, 95 % CI 0,84 til 1,03). Der blev ej heller fundet forskel ved initial antithyroid behandling efterfulgt af Eltroxin behandling sammenlignet med antithyroid behandling alene (RR 1,09, 95 % CI 0,86 til 1,39). En ulempe ved block-replacement regime er, at hvis patienten bliver gravid, skal Eltroxin seponeres, og thiamazol dosis straks reduceres for at undgå for stor påvirkning af fosteret fra thiamazol.

Hvor længe skal patienter med Graves’ sygdom behandles

I et systematisk review (4) fandt man signifikant færre patienter, som fik recidiv, hvis de blev behandlet i 18 mdr. eller mere [37 %]  sammenlignet  med patienter behandlet i 6 mdr. [58 %] (RR 0,63, 95 % CI 0,41 til 0,99), men der blev ikke fundet forskel på behandling i mere end 18 måneder [44%]  sammenlignet med 12-18 mdr. behandling [50 %] RR 0,88, 95 % CI 0,67 til 1,16).

Kan værdien af TSH receptor antistoffer anvendes til monitorering af hvornår antityreoid medicin kan stoppes?

Måling af TSH-receptorantistof (TRAb) som parameter for, hvornår behandlingen kan stoppes har været foreslået, men en grænse ved øvre normalgrænse giver kun en positiv prædiktiv værdi for recidiv på 55 % og en negativ prædiktiv værdi på 62 %  (5). Kombination af høje værdier af TRAb >10mU/L (normal <1,0 mU/L) især i kombination med rygning, synes at have en bedre prognostisk værdi (6).

Bivirkninger

I et systematisk review (4) beskrives udslæt hos 12 % behandlet med thiamazol. Frekvensen af denne bivirkning er ikke beskrevet for propylthiouracil, men anses for at være i samme niveau, måske lidt højere. I et enkelt kohorte studie er risiko for agranolycytose beskrevet til 0.35 % ved thiamazol versus 0.37% ved propylthiouracil (7).  Mindre alvorlige bivirkninger som hud-manifestationer (fx kløe), artralgier og gastrointestinale gener ses hos ca. 5 %. For såvel thimazol som PTU ses hepatotoksicitet hos 0,1-2 % og sjældne bivirkninger som vaskulitis, cholestase og hypoglykæmi er beskrevet.

Bivirkningerne ved thiamazol synes dosisrelaterede, mens bivirkningerne ved propylthiouracil er mindre klart relateret til dosis (8).  Patienter, som ikke tåler det ene stof, kan skifte over til det andet, men ca. 50 % vil udvikle bivirkninger også for dette stof (8).

Præparatvalg

Der foreligger ikke RCT, som sammenligner effekten af thiamazol og PTU. Med baggrund i mulig øget bivirkningsfrekvens af PTU (4) (bekræftet i en upubliceret dansk randomiseret undersøgelse (personlig meddelelse fra Jens Erik Mølholm Hansen)) anbefales thiamazol som 1. valgspræparat.

Anden behandling

Radioaktiv jod behandling med I131 anvendes som definitiv behandling. Normalisering af stofskiftet ses i median 1,5 måned (range 3 uger til 24 mdr.)  efter behandling, dog varierende afhængig af den anvendte radiojoddosis (9,10,11). Radioaktiv jodbehandling anvendes til nodøs struma (multinodøs som solitært adenom) efter, at stofskiftet er stabiliseret med mindre, der er tale om milde tilfælde uden symptomer. Problemet er, at effekten af radioaktivt jod er langsomt indsættende (måneder). Anvendes endvidere til Graves’ sygdom med stor struma, recidiv efter tidligere medicinsk behandling, patienter som ikke tåler antithyroid behandling og patienter, hvor stofskiftet er svært at styre med antithyroid behandling. Den vigtigste bivirkning er udvikling af hypotyreose, som ses hos ca. 25 % ved behandling af solitære adenomer og multinodøs struma (10,11) og i 50-100 % på længere sigt efter behandling for Graves’ sygdom (9). Forværring af thyreoidea-relateret oftalmopati kan ses efter radiojod behandling af Graves’, hvilket kan forbygges med samtidig behandling med binyrebarkhormon (12). Derudover kan der ses strålethyreoiditis (5 %) samt hos patienter med nodøs struma konvertering til Graves’ sygdom med udvikling af TSH receptor antistoffer (5 %) (11).

Trods en teoretisk risiko for udvikling cancer relateret til den givne stråledosis, er det ikke beskrevet som et betydende problem selv i meget store serier (13). Derfor er der principielt heller ingen nedre aldersgrænse for denne behandling, som vi ellers tidligere havde i Danmark.

Behandlings strategi ved hypertyreose:

Primær behandling med titrerings regime. Høj-dosis (30 mg thiamazol dgl.) behandling anvendes til af patienter med svær hypertyreose, reduceret dosis til mildere hypertyreose. Patienten orienteres om risiko for agranocytose – sjælden, men mulig fatal bivirkning. Patienten opfordres til at ophøre med at ryge. Ved ukompliceret Graves’ sygdom behandler man i 12- 18 mdr. Ved recidiv genoptages behandlingen eller definitiv behandling (radioaktivt jod/operation) overvejes. Ved nodøs struma anvendes antithyreoid behandling til stabilisering af stofskiftet og derefter definitiv behandling. Ved svært styrbart stofskifte anvend block-replace regime. Ved stor struma og kraftig aktivitet i sygdommen overvej definitiv behandling. Ved graviditet anvend altid titreringsregime. Der anbefales kontrol af stofskiftet med ca. 4 ugers mellemrum de første par mdr. efter start på behandling med regulering af dosis, herefter ca. hver 3. måned, såfremt stofskiftet er stabilt.

Hypotyreose

I Danmark er incidensen af hypotyreose 1,4/10.000 per år stigende til 8/10.000 pr år hos personer over 70 år (14). Den hyppigste årsag til hypotyreose er kronisk autoimmun thyreoiditis, tidligere radioaktiv jod behandling eller tidligere tyreoidea kirurgi. Andre tilfælde af hypotyreose er medicin inducerede (amiodaron og litium) eller forbigående ved subakut thyreoiditis eller postpartum thyreoiditis. Hypotyreose behandles med Eltroxin, og der foreligger ikke systematiske studier, der vurderer effekten af denne behandling. For at undgå kardiel påvirkning ved for hurtig optrapning, anvendes specielt hos ældre og hjertesyge en langsom optitrering.

Graviditet udgør en særlig problemstilling. Patienter med svær hypotyreose er ofte infertile, og diagnosen stilles ikke sjældent i relation til infertilitetsudredning. Bliver en patient med svær hypotyreose alligevel gravid, vil det lave stofskifte påvirke udviklingen af fostret, således at der er risiko for mental retardering og misdannelser hos børn født af mødre med svært nedsat stofskifte. Der foreligger dog ikke randomiserede undersøgelser, som belyser dette. En enkelt undersøgelse tyder på, at børn, født af mødre med mildt forhøjet TSH i første trimester af graviditeten, havde diskret, men målbare intellektuelle forstyrrelser. Således lå IQ, vurderet i 7 års alderen, i gennemsnitlig 7 point lavere end hos matchede kontroller (15).

Det er således særdeles vigtigt, at patienter med graviditetsønske venter til efter stofskiftet er normaliseret. Hos patienter i behandling bør stofskiftet kontrolleres hver 4-6 uge gennem graviditeten, idet der ofte vil være et øget behov for Eltroxin på 25-50 % typisk i 1-2 trimester.

Bivirkninger

Kan ses ved overbehandling i form af subklinisk/ klinisk hypertyreose. De primære risici ved overbehandling med Eltroxin er osteopose og atrieflimren. I et systemisk review blev postmenopausale kvinder undersøgt (gennemsnitsalder 61 år, behandlet med Eltroxin 171 g/dag i 9.9 år medførende supprimeret s-TSH). Eltroxin behandling reducerede signifikant knoglemassen (BMD) sammenlignet med kontroller (forskel i BMD mellem Eltroxin behandlede og kontroller: – 9,0 %, 95% CI –2,4% til –15,7 %) (16). Atrieflimren er beskrevet i et kohorte studie med patienter over 60 år og lav TSH. Efter 10 år fandtes følgende incidenser af atrieflimren: 28 per 1000 personår med lav TSH mod 11 per 1000 person år med normal TSH værdi; P = 0,005; RR 3,1, 95 % CI 1,7 til 5,5) (17).

Kombinationsbehandling med T₃

En kombinationsbehandling af T4 og T3 har været foreslået som et bedre match til den naturlige produktion i tyreoidea, som består af såvel T4 som T3. Argumentet for denne behandling er, at der ikke alle steder i kroppen findes lige store mængder af de-iodinase enzymet (specielt ikke i hjernen), som omdanner T4 til det aktive hormon T3. Dette er specielt diskuteret i relation til patienter med samtidig depression, hvor ældre, men dog placebokontrollerede og randomiserede studier har kunnet påvise et forkortet forløb af svær depression ved tilskud af Trijodthyronin (T3) i små mængder (til ellers eutyroide patienter) (18). Der foreligger 2 metaanalyser af i alt 11 studier, som ikke fandt signifikante forskelle mellem kombinationsbehandling og monobehandling ved vurdering med spørgeskemaer mhp symptomer på depression, angst eller træthed (19,20). Man fandt dog i to studier (21,22), at signifikant flere patienter, i et blindet forsøgsdesign, foretrak kombinationsbehandlingen frem for behandling med Eltroxin alene.

Behandlings strategi ved hypotyreose:

Anvend Eltroxin Langsom initial optrapning ved gamle og hjertesyge patienter Undgå overbehandling især hos postmenopausale kvinder og hjertesyge Undgå at underbehandle specielt hos gravide og patienter med depressive symptomer

Subklinisk tyreoidea sygdom.

Subklinisk tyreoideasygdom, defineret som normale værdier af T4 og T3 men let forhøjet TSH (subklinisk hypotyreose) eller nedsat TSH (subklinisk hypertyreose), er meget udbredt i Danmark med en prævalens på knap 10 % for kvinder for såvel subklinisk hypo- som hyper- tyreose(23).  

Mht. til subklinisk hypotyreose synes incidensen af udvikling til klinisk hypotyreose at være afhængig af alene forhøjet TSH (ca. 3 % per år), og især samtidig forhøjet anti-tyroid-peroxidase-antistof (anti-TPO) (ca. 5 %/år (24)), mens incidensen for udvikling af hypertyreose ved nedsat TSH (< 0.01 mU/L) er ca. 2 %/år (25).

Der er ikke generel konsensus om, hvornår man skal behandle de subkliniske tilstande. Baseret på resultater fra nyere forskning er det vor opfattelse, at ved stigende TSH over ca. 6-8 mU/L forstærket af samtidig positiv anti-TPO eller symptomer på hypotyreose, specielt depressive symptomer, bør Eltroxin behandling indledes. Ved graviditet indledes Eltroxin behandling ved lavere TSH.

Mht. subklinisk hypertyreose bør behandling indledes ved gentagen TSH < 0,01, forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteoporose og generelt ved postmenopausale kvinder. Oftest skal patienten behandles med radioaktivt jod uden forbehandling med antityreoid medicin, da det typisk drejer sig om nodøs struma.

Behandlingsstrategi ved subklinisk tyreoidea sygdom:

Gentag tyreoideaprøverne med nogle måneders interval. Husk at der ikke er konsensus for behandling eller observation. Ved stigende TSH over 6-8 forstærket af samtidig positiv anti TPO eller symptomer på hypotyreose, måske især depressive, anbefaler vi, at Eltroxin behandling startes. Ved gentagen TSH < 0.01 forstærket af symptomer på hypertyreose, samtidig atrieflimmer, osteoporose, postmenopausal kvinde anbefaler vi, at behandling overvejes.

Struma

Hos patienter med diffus atoksisk struma kan en reduktion af struma størrelsen på 30 % opnås ved at behandle med Eltroxin i doser således, at TSH supprimeres (26). Desværre ses ofte recidiv efter ophør. Ved nodøs struma har denne behandling ingen effekt (27). Behandling med radioaktivt jod kan give en reduktion af struma på ca. 50 % med maksimal virkning efter et år (28), dog er strumaer med lav jodoptagelse og ikke optagende adenomer ikke velegnede til denne behandling og bør henvises til operation.

Indtaget af jod via føden er nu sufficient i Danmark, og generelt anbefales det ikke at tage yderligere jodtilskud via kosten pga struma.

Behandlings strategi ved struma

God information om tilstanden vil ofte medføre, at patienten accepterer milde tryk og kosmetiske gener. Ved diffus struma kan Eltroxin med supprimering af TSH forsøges med de forbehold som er anført under hypotyreose behandling. Ved nodøs struma kan radioaktivt jod give reduktion på 50 % hvis jodoptagelen er tilstrækkelig. Ved stor struma eller manglende optagelse i adenomer bør patienten vurderes mph. operation. Ved skintigrafisk dominerende kolde knuder eller klinisk suspekte knuder – henvis til videre udredning mhp. evt. operation.

Referencer

1. Laurberg P, Pedersen KM, Vestergaard H, Sigurdsson G. High incidence of multinodular toxic goitre in elderly population in a low iodine intake area vs high incidence of Graves’ disease in the young in a high iodine intake area: comparative surveys of thyrotoxicosis epidemiology in East-Jutland Denmark and Iceland. J Intern Med 1991;229:415-20.
2. Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J et al. Smoking as a risk factor for Graves’ disease, toxic nodular goiter and autoimmune hypothyroidism. Thyroid 2002;12:69-75.
3. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves’ disease therapy. European Multicenter study group on antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1516-21. 
4. Abraham P, Avenell A, Park CM, et al. A systemic review of drug theray for Graves’ hyperthyroidism.Eur J Endcrinol 2005;153:389-498.
5. Zimmerman-Belsing T, Nygaard B, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U.Use of the 2nd generation TRAK human assay did not improve prediction of relapse after antithyroid medical therapy of Graves' disease. Eur J Endocrinol. 2002;146:173-8.
6. Quadbeck B, Hoermann R, Roggenbuck U, Hahn S, Mann K, Janssen OE, Basedow study Group. Sensitive thyrotropin and thyrotropin-receptor antibody determinations one month after discontinuation of antithyroid drug treatment as predictors of relapse in Graves' disease. Thyroid. 2005;15:1047-54.
7. Tajiri J, Nouguchi S. Antithyroid drugs induced agranulocytosis: special reference to normal white blood cell count agranulocytosis. Thyroid 2004;14:459-62.
8. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Eng J Med. 2005;352:905-17.
9. Nygaard B, Hegedüs L, Gervil M et al. Influence of compensated radioiodine therapy on thyroid volume and incidence of hypothyroidism in Graves’ disease. J int Med 1995;238:491-7.
10. Nygaard B, Hegedüs L, Nielsen KG et al. Long term effect of radioactive iodine on thyroid functio and size in patients with solitary autonomously functioning toxic nodules. Clin Endocrinol 1999;50:197-202.
11. Nygaard B, Hegedüs L, Ulriksen P, et al. Radioiodine therapy for multinodular toxic goiter. Arch intern med 1999;1364:1364-8.
12. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves’ ophthalmopathy. New Engl J Med 1998;338:73-8.
13. Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard M, et al.  Cancer incidence and mortality after radioiodine treatment for hyperthyroidism: a population-based cohort study. Lancet. 1999;353:2111-5.
14. Laurberg P, Bülow Pedersen I, Pedersen KM, et al. Low incidence rate of overt hypothyroidism compared with hyperthyroidism in an area with moderately low iodine intake. Thyroid 1999;9:33–8.
15. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, O'Heir CE, Mitchell ML, Hermos RJ, Waisbren SE, Faix JD, Klein RZ. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341:549-55.
16. Faber J, Galløe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994;130:350–6.
17. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994;331:1249–52.
18. Kirkegaard C, Faber J. The role of thyroid hormones in depression. Eur J Endocrinol. 1998 Jan;138:1-9.
19. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E,  Weizman A. Leibovici L. Thyroxine-Triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidisk. Metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2562-99.
20. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Escobar del Ray F, et al. Review: treatment of hypothyroidism with combinations of levothyroxine plus liothyronine. J Clin Endocrinol Metab  2005;90:4946–54
21. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, et al: Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind randomized controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2666-74
22. Saravanan P, Simmons DJ, Greenwood R, et al. Partial substitution of thyroxine (T4) with triiodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled study. J Clin Endocrinol 2005;90:805–12.
23. Laurberg P, Jørgensen T, Perrild H, Ovesen L, Knudsen N, Pedersen IB, Rasmussen LB, Carlé A, Vejbjerg P The Danish investigation on iodine intake and thyroid disease, DanThyr: status and perspectives. Eur J Endocrinol. 2006;155(2):219-28.
24. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorder in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;43:55–68.
25. Helfand M, Redfern CC. Screening for thyroid disease: an update. Ann int  Med. 1998;129:144-58.
26. Berghout A, Wiersinga WM, Drexhage HA, Smits NJ, Touber JL Comparison of placebo with L-thyroxine alone or with carbimazole for treatment of sporadic non-toxic goitre.Lancet. 1990;336:193-7.
27. Wesche MF, Tiel-V Buul MM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomized trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. Clin Endocrinol Metab 2001;86:998-1005.
28. Nygaard B, Hegedüs L, Gervil M, Hjalgrim H, Søe-Jensen P, Hansen JM. Radioiodine treatment of multinodular non-toxic goitre.BMJ. 1993;307:828-32.

Til toppen