xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
Gå til indhold
English
Menu

Præparatanmeldelse: Trimbow® (beclometason, formoterol, glycopyrronium) (2019)

Tripelbehandling i ét decive til KOL – en forbedring af den årlige rate af eksacerbationer, men ingen forskel i tid til første eksacerbation og ingen klinisk relevant forbedring i lungefunktion i forhold til LABA/LAMA.

28 FEB 2019

Tripelbehandling i ét decive til KOL – en forbedring af den årlige rate af eksacerbationer, men ingen forskel i tid til første eksacerbation og ingen klinisk relevant forbedring i lungefunktion i forhold til LABA/LAMA. 

Konklusion

IRF mener: Trimbow er ikke førstevalg blandt tripelbehandlinger til KOL. Trimbow kan være en mulighed, hvis patienten har vanskeligt ved at benytte flere devices, gerne vil bruge en spray, og der er brug for tripelbehandling. 

Trimbow (beclometason/formoterol/glycopyrronium) kombinerer glukokortikoid (ICS) med en langtidsvirkende beta2-agonist (LABA) og en langtidsvirkende muskarinreceptoragonist (LAMA) i et device. Trimbow er indiceret til vedligeholdelsesbehandling hos voksne patienter med moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der ikke bliver tilstrækkeligt behandlet med en kombination af ICS og LABA eller en kombination af LAMA og LAMA(1).

Trimbow administreres ved hjælp af en inhalationsspray, som kræver god inhalationsteknik, og vil for nogle patienter med KOL skulle kombineres med en spacer for at imødekomme inhalationsproblemer. Den anbefalede dosis er to pust to gange dagligt.

Det er IRF’s samlede vurdering, at førstevalg til patienter med moderat til svær KOL fortsat er LABA/LAMA.

Tripelbehandling kan forsøges i behandlingen af patienter med moderat eller svær KOL i de tilfælde, som på trods af behandling med en kombination af LABA og LAMA eller af ICS og LABA stadigvæk har en eller flere moderate eller svære eksacerbationer årligt. Denne tripelbehandling med Trimbow giver en reduktion i eksacerbationsraten, ingen klinisk relevant ændring i lungefunktion og som andre lægemidler, der indeholder ICS, en lille øget risiko for pneumoni(2). Derfor er Trimbow ikke førstevalg blandt tripelbehandlinger, der kan fås i et device.

Studierne, der ligger til grund for markedsføringstilladelsen for Trimbow, viser sammenlignelig effekt og bivirkninger som behandling med ICS/LABA + LAMA (tiotropium) i to devices. Det nyeste studie, der sammenligner Trimbow med LABA/LAMA viser en forbedring af eksacerbationsraten ved brug af Trimbow i forhold til LABA/LAMA, men ingen forskel i de to behandlinger på tid til første eksacerbation eller klinisk relevant forskel i lungefunktion.

Prisen for Trimbow er lidt dyrere end den anden faste tripelbehandling på markedet og tripelbehandling i to separate devices kan kombineres billigere (se tabel 5).

Trimbow kan være en mulighed, hvis patienten har vanskeligt ved at benytte flere devices, gerne vil bruge en spray, og der er brug for tripelbehandling.

Trimbow skal doseres to gange daglig i modsætning til alternativer på markedet. Ved behandling med Trimbow og anden fast tripelbehandling er det ikke muligt at seponere ICS uden samtidig også at skifte device, da der ikke findes en LAMA eller LABA/LAMA som standardspray.

Det anbefales stadigvæk, at man venter med at tillægge ICS til behandlingen til patienter med KOL, med mindre LABA/LAMA ikke har haft tilstrækkelig effekt(3).

Baggrund

Trimbow er et godkendt lægemiddel, der kombinerer ICS (beclometason), LABA (formoterol) og LAMA (glycopyrronium) i samme device. Den godkendte indikation for Trimbow er vedligeholdelsesbehandling hos voksne patienter med moderat til svær KOL, som ikke bliver tilstrækkeligt behandlet med en kombination af ICS og LABA eller af LABA og LAMA, og den anbefalede dosis er to pust to gange dagligt(4). Doseringen svarer til en moderat dosis ICS og normalt anbefalet dosis af LABA og LAMA. Formoterol kan normalt doseres en gang dagligt, men doseres i Trimbow med halv dosis to gange dagligt.

Trimbow blev markedsført den 14. august 2017, og fik i januar 2019 indikationsudvidelse til også at omfatte patienter, som ikke er velkontrollerede på en kombination af LABA plus LAMA. Der ydes klausuleret tilskud på linje med de øvrige lægemidler til tripelbehandling.

Effekt

Effekten af Trimbow er sammenlignet med kombination af ICS/LABA og/eller monoterapi med LAMA(5,6), og LABA/LAMA(7).

TRINITY og TRILOGY – Trimbow sammenlignet med kombination af ICS/LABA og/eller monoterapi med LAMA
Den vurderede effekt af Trimbow ved ansøgningen af markedsføringstilladelsen bygger hovedsageligt på to 52-ugers fase III-studier, TRINITY-studiet med 2.691 randomiserede patienter(5) og TRILOGY-studiet med 1.368 randomiserede patienter(6). Patienterne i TRINITY-studiet blev randomiseret til tre forskellige behandlinger: 1.077 patienter fik Trimbow (fixed triple group), 1.074 patienter fik tiotropium (tiotropium group), og 538 patienter fik ICS/LABA (beclometason/formoterol) + tiotropium (open triple group)(5).

Patienterne i TRILOGY-studiet blev randomiseret til to forskellige behandlinger: 687 patienter fik Trimbow, og 680 patienter fik ICS/LABA (beclometason/formoterol)(6). Begge studier var dobbelt-blindede, og grupperne i studierne fik samme antal devices og skulle dosere medicinen/placebo samme antal gange (double-dummy approach).

Patienterne i begge studier havde en klinisk diagnose på KOL med svær til meget svær KOL med mindst en eksacerbation i løbet af det foregående år. Patienter med en astmadiagnose blev ekskluderede fra studierne inden start, men det er usikkert i hvilken grad, de inkluderede patienter med KOL havde komponent af astma.

Det primære endepunkt i TRINITY-studiet var eksacerbationsraten efter 52 ugers behandling, og det vigtigste sekundære endepunkt var ændring i forhold til udgangspunktet (baseline) for FEV1 (dalværdien, før morgendosis) efter 52 ugers behandling.

I TRILOGY-studiet var der tre primære endepunkter: Ændring i forhold til (baseline) dalværdien for FEV1, ændring fra baseline i FEV1 2 timer efter dosering, og Transition Dyspnoea Index focal score efter 26 ugers behandling. Ændring i eksacerbationsraten efter 52 uger var et sekundært endepunkt, men blev ikke statistisk hierarkisk testet (ikke testet for mulitplicitet); resultaterne herfor er derfor kun deskriptive.

Behandling med Trimbow gav en statistisk signifikant lavere eksacerbationsrate sammenlignet med tiotropium (LAMA) og med ICS/LABA, mens der ingen forskel var på eksacerbationsraten sammenlignet med ICS/LABA + LAMA (se tabel 1). Effekten af Trimbow opnåede en statistisk signifikant bedre effekt på lungefunktion, men ikke klinisk relevant forskel (defineret som min. 100 ml øgning i FEV1)i forhold til de to sammenligningsgrupper LAMA og LABA/ICS. Der var ingen forskel i effekten på lungefunktion mellem Trimbow og ICS/LABA + LAMA i to separate devices.  Symptomer på dyspnø (TDI) blev målt i sammenligningen med ICS/LABA, hvor der ikke blev fundet en statistisk signifikant forskel.

Tabel 1: Effekten på relevante endepunkter målt efter 26/52 ugers behandling (TRINITY og TRILOGY)(5,6)

 

Trimbow

(beclometason 100 µg/formoterol 6 µg/glycopurronium 10 µg) N=1077/687

Versus

 

Tiotropium 18 µg (CI 95%), N=1076 £

Beclometason 100 µg/formoterol 6 µg (CI 95%), N=680 €

Beclometason 100 µg/formoterol 6 µg + tiotropium 18 µg (CI 95%), N=537 £

Lungefunktion: FEV1 (ml) pre-dose, adjusted mean difference (MIREDIF = 100 ml)

26 uger: 51 ml (28 til 75)­

52 uger: 61 ml (37 til 86)­

26 uger: 81 ml (52 til 109)­

52 uger: 63 ml (32 til 94)­

26 uger: -11 ml (-39 til 18)

52 uger: -3 ml (-33 til 27)

Symptomer: TDI (MIREDIF = 1 enhed)

-

26 uger: 0,21 (-0,08 til 0,51)

-

Eksacerbationer: moderate til svære Eksacerbationer, adjusted rate ratio

52 uger: 0,80 (0,69-0,93)­

52 uger: 0,77 (0,65-0,92)­

52 uger: 1,01 (0,85-1,21)

­statistisk signifikant (p < 0,05), MIREDIF = mindste kliniske relevante forskel, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire, TDI = Transition Dyspnoea Index.

£ = TRINITY-studiet, € = TRILOGY-studiet

 TRIBUTE – Trimbow sammenlignet med LABA/LAMA

Den vurderede effekt på Trimbow i forhold til LABA/LAMA bygger primært på TRIBUTE-studiet, der var et 52-ugers randomiseret studie med 1.532 patienter med svær til meget svær KOL med mindst en eksacerbation i løbet af det foregående år. Patienterne blev randomiseret til to forskellige behandlinger: 764 patienter fik Trimbow, og 768 patienter fik LABA/LAMA (indacaterol/glycopurronium). Studiet var dobbelt-blindet, og grupperne i studiet fik samme antal devices og skulle dosere medicinen/placebo samme antal gange (double-dummy approach).

Patienter med en astmadiagnose blev ekskluderede fra studiet inden start. Ingen af patienterne i studiet var i forvejen i tripelbehandling, men 61% i begge grupper var i ICS/LABA-behandling, 24-26% i LABA/LAMA-behandling og de resterende (13-15%) var i enkeltstofbehandling. Alle inkluderede patienter havde haft mindst en eksacerbation i det foregående år(7).

Trimbow opnåede en 15% statistisk signifikant lavere årlig rate af moderate til svære eksacerbationer end LABA/LAMA (rate ratio: 0,848 [0,723 – 0,995]), der var det primære endemål i studiet, svarende til en NNT på 11; det vil sige, at man skal behandle 11 patienter i et år med Trimbow frem for LABA/LAMA for at undgå et tilfælde af en moderat til svær eksacerbation. Det er værd at bemærke, at kun ca. en fjerdedel af populationen var i behandling med LABA/LAMA før studiets start. Det anbefales, at man bliver behandlet med LABA/LAMA først, og derefter tilføjer ICS, hvis det ikke har haft tilstrækkelig effekt.

Analyserne på de sekundære endemål viste, at der var ikke statistisk signifikant forskel på de to grupper i tid til første eksacerbation. Der blev ikke fundet en klinisk relevant forskel mellem grupperne i effekten på lungefunktion, ligesom det også var tilfældet i forhold til livskvalitet (se tabel 2). Der var ydermere ingen forskel mellem grupperne i brugen af anfaldsmedicin.

Tabel 2: Effekten på relevante endepunkter målt efter 52 ugers behandling (TRIBUTE)(7)

 

Trimbow

(beclometason 100 µg/formoterol 6 µg/glycopurronium 10 µg) N=764

LABA/LAMA (indacaterol 85 µg/glycopurronium 43 µg) N=768

 

Trimbow

versus
LABA/LAMA

Eksacerbationer: Moderate til svære eksacerbationer

Årlig rate: 0,50

Årlig rate: 0,59

Rate ratio: 0,848 (0,723-0,995)­

Eksacerbationer: moderate eksacerbationer

Årlig rate: 0,41

Årlig rate: 0,47

Rate ratio: 0,866 (0,723-1,037)

Eksacerbationer: svære eksacerbationer

Årlig rate: 0,07

Årlig rate: 0,09

Rate ratio: 0,787 (0,551-1,125)

Eksacerbationer:

Time to first moderate to severe exacerbation

-

-

Hazard ratio: 0,901 (0,763-1,064)

Eksacerbationer: Time to first severe exacerbation

-

-

Hazard ratio: 0,864 (0,613-1,219)

Lungefunktion: adjusted mean difference in FEV1 (ml) (MIREDIF = 100 ml)

-

-

22 ml til fordel for Trimbow, men ikke klinisk relevant

Livskvalitet: SGRQ total score, adjusted mean difference (MIREDIF = 4 enheder)

-

-

-1,68 enheder til fordel for Trimbow, men ikke klinisk relevant

­statistisk signifikant (p < 0,05), MIREDIF = mindste kliniske relevante forskel, SGRQ = St. George’s Respiratory Questionnaire.

 Bivirkninger

TRINITY og TRILOGY – Trimbow sammenlignet med kombination af ICS/LABA og/eller monoterapi med LAMA

Andelen af patienter, der oplevede bivirkninger ved de fire forskellige behandlinger i TRINITY- og TRILOGY-studierne, er sammenlignelige. Der er ikke rapporteret signifikansberegninger af resultaterne for bivirkningerne i de to studier(5,6). Det ser ikke ud til, at der hverken er færre eller flere bivirkninger ved at bruge en fast tripelkombination sammenlignet med tripelbehandling i to separate devices.

Tabel 3. Udvalgte bivirkninger i løbet af studierne (52 ugers behandling)(5,6)

 

Trimbow®

(beclometason 100 µg/formoterol 6 µg/glycopurronium 10 µg) N=1077/687 (%)

Tiotropium 18 µg

N=1076 (%)

Beclometason 100 µg/formoterol 6 µg

N=680 (%)

Beclometason 100 µg/formoterol 6 µg + tiotropium 18 µg N=537 (%)

Pneumoni:

 

21/15 (2%)

14 (1%)

7 (1%)

9 (2%)

Tremor:

6/5 (1%)

0 (0%)

3 (<1%)

3 (1%)

Alvorlige utilsigtede hændelser:

140/106 (13-15%)

164 (15%)

123 (18%)

68 (13%)

Mortalitet:

 

20/15 (2%)

29 (3%)

16 (2%)

8 (1%)

 TRIBUTE – Trimbow sammenlignet med LABA/LAMA

Andelen af patienter, der oplevede bivirkninger ved de to forskellige behandlinger i TRIBUTE-studiet, er sammenlignelige (se tabel 4)(7). Det anbefales at bruge så lav dosis ICS som muligt for blandt andet at nedsætte risikoen for pneumoni(3). Der er ikke fundet en større risiko for pneumoni ved brug af Trimbow i forhold til LABA/LAMA.

Tabel 4: Udvalgte bivirkninger i løbet af 52 ugers behandling(7)

 

Trimbow

(beclometason 100 µg/formoterol 6 µg/glycopurronium 10 µg) N=764

LABA/LAMA (indacaterol 85 µg/glycopurronium 43 µg) N=768

 

Pneumoni:

28 (4%)

27 (4%)

Alvorlige bivirkninger (serious adverse events):

117 (15%)

130 (17%)

Mortalitet:

16 (2%)

21 (3%)

Devices og patientforhold

Kombinationsbehandling i samme device kan sandsynligvis forbedre patientens adhærens(8). Det er dog ikke systematisk undersøgt for Trimbow, og der kan derfor ikke henvises til dokumentation, der kan tillægge dette væsentlig værdi. Man må dog gå ud fra, at der er basis for, at der er nedsat risiko for inhalationsfejl, hvis patienter skal have et device i stedet for flere forskellige devices, der kan kræve flere forskellige inhalationsteknikker. Omvendt skal Trimbow doseres med to pust to gange dagligt, mens det nu er muligt at vælge en anden behandling, hvor der kun skal doseres én gang dagligt med et sug.

Trimbow administreres ved hjælp af en inhalationsspray, som kræver god inhalationsteknik, og vil for nogle patienter med KOL skulle kombineres med en spacer for at imødekomme inhalationsproblemer (ca. 20% af patienterne i TRINITY- og TRILOGY-studierne brugte en spacer). Det vil samtidigt ikke være muligt at skifte til LABA/LAMA uden skift til et nyt device, hvis der i perioder ikke er behov for behandling med ICS, da der på nuværende tidspunkt ikke findes LABA/LAMA i en standardspray.

Interaktioner (udvalgte, se i øvrigt produktresumeet for den fulde liste og ordlyd og for andre opmærksomhedspunkter)

Kombination med andre antikolinerge lægemidler kan forstærke de antikolinerge bivirkninger ved LAMA og bør anvendes med forsigtighed.

Pris

Med hensyn til pris sammenlignes Trimbow med den anden faste tripelbehandling (ICS/LABA/LAMA) på markedet, og kombinationer af henholdsvis ICS/LABA + LAMA og LABA/LAMA + ICS, hvor devices i de forskellige kombinationer er ens. Det vil i nogle tilfælde være billigere at kombinere flere forskellige devices, men det forudsætter, at patienten kan administrere forskellige inhalationsteknikker (tabel 5). Udgifter til en spacer skal hos ca. 20% af patienterne lægges oveni prisen.

Alternativ tripelbehandling i ens devices er kun muligt med pulverinhalatorer. Pulverinhalatorer kan bruges af de fleste patienter. Trimbow er i nedenstående sammenligning den næstdyreste tripelbehandling.

Trimbow er derudover sammenlignet med kombinationspræparat af LABA/LAMA i et device. LABA/LAMA er billigere end Trimbow.

Der er klausuleret tilskud til Trimbow, hvor betingelsen for tilskud er, at patienten med KOL er i GOLD-gruppe D, hvor behandling med en kombination af LABA/LAMA eller ICS/LABA ikke har haft tilstrækkelig effekt.

Tabel 5: Mindstepris pr. dagsdosis for behandling med Trimbow sammenlignet med relevante alternativer

Lægemiddel

Produkt

Anbefalet dagsdosis(3)

Mindstepris pr. dagsdosis (før tilskud)

ICS/LABA/LAMA (inhalationsspray)

 

Trimbow

2 pust beclometason 100 µg/formoterol 6 µg/glycopurronium 10 µg 2 gange dagligt

19,56 kr.

ICS/LABA/LAMA (inhalationspulver)

 

Trelegy

1 sug fluticasonfuroat 92 µg/vilanterol 22 µg/ umeclidinium 55 µg dagligt

18,67 kr.

ICS/LABA + LAMA (pulverinhalator)

 

Relvar Ellipta (Orifarm) + Incruse Ellipta

1 sug fluticasonfuroat 92 µg/vilanterol 22 µg dagligt + 1 sug umeclidinium 55 µg dagligt

18,86 kr. (10,56 + 8,30)

LABA/LAMA + ICS (pulverinhalator)

 

Ultibro Breezhaler + Miflonide Breezhaler

1 sug glycopyrronium 43 µg/indacaterol 85 µg dagligt + 1 sug budesonid 400 µg 2 gange dagligt

23,24 kr. (14,88 + 8,36)

LABA/LAMA (pulverinhalator)

 

Anoro Ellipta

1 sug vilanterol 22 µg/umeclidinium 55 µg 1 gang dagligt

13,99 kr.

Prisperiode 25.02.2019 – 10.03.2019-. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af www.medicinpriser.dk.

Produktresume

Produktresumeet for Trimbow® kan læses her. [http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190123143752/anx_143752_da.pdf]

Referencer

  1. Produktresume for Trimbow. Opdateret: 2019. Senest hentet: 02/05.2019. Link: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190123143752/anx_143752_da.pdf.
  2. European Medicines Agency. Assessment Report. Referral under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data. Inhaled corticosteroids (ICS) containing medicinal products indicated in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). European Medicines Agency, 2016 (EMEA/H/A-31/1415).
  3. IRF i Sundhedsstyrelsen. Den Nationale Rekommandationsliste. Vedligeholdelsesbehandling af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) uden astmakomponent Sundhedsstyrelsen : Sundhedsstyrelsen, 2017.
  4. European Medicines Agency. . Trimbow: EPAR - product information. Opdateret: 2017. Senest hentet: 08/15.2017. Link: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004257/WC500233163.pdf.
  5. Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Montagna I, Francisco C, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017;389(10082):1919-1929.
  6. Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlisova I, Montagna I, Francisco C, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting beta2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388(10048):963-973.
  7. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018;391(10125):1076-1084.
  8. Wolf R, Bilde L, Jakobsen M. Konsekvenser ved skift af inhalator for KOL-patienters helbred og forbrug af sundhedsydelser. En litteraturgennemgang. KORA. Det Nationale Institut for Kommuners og Regioners Analyse og Forskning., 2017.