Skal metformin kombineres med DPP-4-hæmmer

05 JAN 2023: Denne præparatanmeldelse findes ikke længere på sst.dk, da den er mere end 5 år gammel. 

 

DPP-4-hæmmere kan forbedre den glykæmiske kontrol ved type 2 diabetes, men det har indtil nu været uvist, om lægemiddelgruppen kan forebygge klinisk relevante endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer eller død.

To aktuelle placebokontrollerede studier med henholdsvis saxagliptin (Onglyza) (1) og alopgliptin (Vipidia)(2) som tillægsbehandling til anden antidiabetisk medicin hos patienter med meget høj risiko for alvorlige kardiovaskulære hændelser viser samstemmende, at DPP-4-hæmmeren ingen effekt havde på det sammensatte endepunkt kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke-fatal iskæmisk apopleksi. Den mediane observationstid var henholdsvis 2,1 år og 1,5 år.

Behandling med saxagliptin førte til flere hospitalsindlæggelser for hjerteinsufficiens sammenlignet med placebo (NNH (Numbers Needed to Harm) = 143).

Det mener IRF

• Det primære behandlingsmål ved type 2-diabetes er forebyggelse af hjerte-kar-sygdom.
• Blandt de glucosesænkende lægemidler er det kun metformin, som har en veldokumenteret gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko.
• Hvis DPP-4-hæmmere ingen tilsvarende effekt har på klinisk relevante endepunkter som mikro- og makrovaskulære komplikationer eller død eller ligefrem øger risikoen for hospitalisering for hjerteinsufficiens, er det vanskeligt at se ideen i kombinationsbehandling med metformin hos højrisiko patienter, medmindre patienten har oplagte symptomer på hyperglykæmi.
• De mest effektive indsatser til kardiovaskulær forebyggelse er vægttab og rygestop suppleret med medicinsk behandling af samtidig dyslipidæmi og/eller hypertension. Ved erkendt hjerte-kar-sygdom skal patienterne også tilbydes acetylsalicylsyre eller clopidogrel.
• HbA1c er et tvivlsomt surrogatmål for risiko for hjerte-kar-sygdom

Baggrund

I dag defineres type 2-diabetes som en tilstand, hvor HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5 %) (3). Det kan derfor være relevant at diskutere, om patienter med type 2-diabetes i virkeligheden lider af en specifik sygdom eller blot er ramt af en arbitrær definition ligesom patienter med osteoporose eller hypertension.

De fleste personer med nydiagnosticeret type 2-diabetes har ingen eller få symptomer. I denne situation er forebyggelse af kardiovaskulære komplikationer det primære behandlingsmål (3). De mest effektive indsatser i denne sammenhæng er vægttab og rygestop suppleret med medicinsk behandling af samtidig dyslipidæmi og/eller hypertension. Ved erkendt hjerte-kar-sygdom skal patienterne også tilbydes acetylsalicylsyre eller clopidogrel (4).

Værdien af glucosesænkende lægemidler er mindre klar. Intensiv blodsukkerreduktion (HbA1c < 58 mmol/mol (7,5 %)) kan i flere situationer forværre patienternes prognose, og aktuelt frarådes aggressiv behandling af hyperglykæmi med flere lægemidler hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes eller makrovaskulære komplikationer som fx iskæmisk hjertesygdom eller iskæmisk apopleksi (4).

Blandt de glucosesænkende lægemidler er det kun metformin som har en veldokumenteret gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko. Det første glitazon rosiglitazon (Avandia) blev efter 11 år på markedet i EU afregistreret i 2010, da to metaanalyser overraskende viste, at anvendelse af dette lægemiddel førte til øget risiko for hjerte-kar-sygdom (5,6). Noget lignende gælder ikke for det efterfølgende, men sjældent brugte glitazon pioglitazon (Actos).

Forbruget af DPP-4-hæmmere er stigende, selv om det er uvist, om denne lægemiddelgruppe kan forebygge klinisk relevante endepunkter. som mikro- og makrovaskulære komplikationer eller død. 

To nye firmasponsorerede studier kaster lys over DPP-4 hæmmernes kardiovaskulære effekter (1,2). Begge studier er bygget op omkring et non-inferiority design, hvor hypotesen er, at incidencen af kardiovaskulære hændelser ved behandling med saxagliptin/alogliptin ikke er væsentligt forskellig fra placebo. Udgangspunktet er altså ikke en forventning om en beskyttende kardiovaskulær effekt, men snarere at risikoen ikke er uhensigtsmæssig høj sammenlignet med ingen behandling. 

Studie 1

I det første studie (1) blev 16.492 patienter med type 2-diabetes (HbA1c 6,5 til 12,0 %) og enten multiple risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom eller erkendt hjerte-kar-sygdom dobbeltblindt randomiseret til behandling med enten saxagliptin (Onglyza) eller placebo. Samtidig anvendelse af andre DPP-4-hæmmere eller GLP-1 agonister var ikke tilladt, men forsøgslægen kunne frit ordinere, seponere eller ændre dosis af andre lægemidler til behandling af patientens type 2-diabetes og/eller kardiovaskulære risiko eller sygdom.

Det primære endepunkt var et sammensat endepunkt af kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke-fatal iskæmisk apopleksi.

Efter en median observationstid på 2,1 år forekom det primære endepunkt hos 7,3 % af patienterne randomiseret til saxagliptin og 7,2 % i placebogruppen (Hazard Ratio (HR) 1,00; 95 % confidens interval (CI) 0,89 til 1,12; p = 0,99 for superiority; p < 0,001 for noninferiority med Δ=1,3).

Det vigtigste sekundære endepunkt var sammensat af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, apopleksi, hospitalisering for ustabil angina pectoris, koronar revaskularisering eller hjerteinsufficiens. Det forekom hos henholdsvis 12,8 % og 12,4 % (HR 1,02, CI 0,94 til 1,11, P = 0,66 ). Flere patienter i saxagliptingruppen end i placebogruppen blev indlagt for hjerteinsufficiens (3,5 % versus 2,8 %; HR 1,27; CI 1,07 til 1,51, p = 0,007).

Det gennemsnitlige HbA1c ved baseline var 8,0 %. Efter 2 år var den tilsvarende værdi 7,5 % blandt patienterne behandlet med saxagliptin og 7,8 % i placebogruppen. Der var færre patienter i saxagliptingruppen, hvor forsøgslægen fandt det nødvendigt at intensivere behandlingen af hyperglykæmi nemlig 23,7 % versus 29,3 % (HR 0,77; CI 0,73 til 0,82; P < 0,001).

Der var større hyppighed af hypoglykæmi blandt de saxagliptinbehandlede (15,3 % versus 13,4 %; p < 0,001) også af svær hypoglykæmi (2,1 % versus 1,7 %; p < 0,05).

Studie 2

I det andet studie (2) blev 5.380 patienter med dysreguleret type 2 diabetes (HbA1c 6,5 til 11,0 % eller 7,0 til 11,0 %, hvis behandlingen ved baseline omfattede insulin) og nylig hospitalisering for ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt dobbeltblindt randomiseret til behandling med enten alogliptin eller placebo som tillægsbehandling til anden antidiabetisk medicin.

Det primære endepunkt var ligesom i det første studie et sammensat endepunkt af kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke-fatal iskæmisk apopleksi.

Efter en median observationstid på 18 måneder forekom det primære endepunkt hos 11,3 % af patienterne randomiseret til alogliptin og hos 11,8 % i placebogruppen (HR 0,96; øvre ensidig CI 1,16; p = 0,32 for superiority og p < 0,001 for noninferiority, med Δ=1,3). Gennemsnitlig HbA1c ved baseline var 8,0 %. Den placebokorrigerede absolutte reduktion i HbA1c under behandling med alogliptin var 0,36 % (95 % CI -0,43 til -0,28 %; p < 0,001).

Der var ingen forskel i hyppigheden af alvorlige bivirkninger. Hyppigheden af hypoglykæmi i de to grupper var også ens.

Diskussion

De to studier viste samstemmende, at tillæg af DPP-4-hæmmer kan forbedre den glykæmiske kontrol. Men faldet i HbA1c blev ikke ledsaget af en tilsvarende reduktion af den kardiovaskulære risiko. Ud fra de prædefinerede non-inferiority grænser, vurderes incidensen af kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt eller ikke-fatal iskæmisk apopleksi til ikke at være væsentligt højere blandt patienter behandlet med saxagliptin/alogliptin end patienter behandlet med placebo. Det kan imidlertid altid diskuteres, om den prædefinerede non-inferiority grænse på HR=1,3 giver en retvisende tærskelværdi for konklusioner om sammenlignelige risici, da den valgte værdi stadig repræsenterer væsentligt forskellige incidenser mellem grupperne. Observationstiden var desuden relativ kort. Til gengæld rummede studierne tilsammen mere end 20.000 patienter med meget høj risiko for kardiovaskulære hændelser.

Saxagliptin førte til flere hospitalsindlæggelser for hjerteinsufficiens (NNH = 143). Studiet med alogliptin havde ikke fokus på dette endepunkt. Det er muligt, at forklaringen blot er en type-1 fejl som følge af multiple sammenligninger (massesignifikans)(7), men fundet må alligevel give anledning til skærpet opmærksomhed.

Begge studier er netop blevet reevalueret (8). I studie 1 havde 12,8 % af patienterne tidligere haft hjerteinsufficiens ved baseline. Hyppigheden af såvel det primære som det vigtigste sekundære endepunkt var uafhængig af, om patienterne tidligere havde haft hjerteinsufficiens eller ej. Det samme gjaldt for den relative risiko for hospitalsindlæggelse for hjerteinsufficiens under studiets forløb.

I det noget mindre studie 2 var der ingen forskel i hyppigheden af det primære endepunkt eller hyppigheden af hospitalsindlæggelse for hjerteinsufficiens blandt aktivt og placebobehandlede patienter, heller ikke i subgrupper med tidligere hjerteinsufficiens (27,9 %) eller forhøjet BNP (brain natriuretic peptide).

Institut for Rationel Farmakoterapi

Referencer

1. Scirica BM et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-1326.
2. White WB et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35.
3. http://vejledninger.dsam.dk/type2/
4. http://www.irf.dk/dk/publikationer/vejledninger/guidelines_for_type_2-diabetes.htm
5. Graham DJ et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA doi: 10.1001/jama.2010.920.
6. Nissen SE et al. Rosiglitazone revisited. An updated meta analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality. Arch Intern Med doi: 10.1001/archinternmed.2010.207.
7. http://ugeskriftet.dk/videnskab/forskellig-betydning-af-p-vaerdien-i-eksplorerende-og-konfirmerende-hypotesetestning
8. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1313880?query=TOC