Engelsk

Antikolinerge lægemidler og antikolinerg belastning – en praktisk tilgang

Af Andreas J.T. Pedersen, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital 
Mikkel Bring Christensen, Klinisk Farmakologisk Afdeling Bispebjerg Hospital, Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) Sundhedsstyrelsen
Jens-Ulrik Rosholm, Geriatrisk/Ældremedicinsk Afdeling G, Odense Universitetshospital
Simon Tarp, Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) Sundhedsstyrelsen

Antikolinerge bivirkninger er især problematiske for ældre, særligt personer med demens og andre skrøbelige patientgrupper. I observationelle studier har man fundet, at brug af antikolinerge lægemidler i grupper af ældre patienter er forbundet med uhensigtsmæssige kognitive og funktionelle ændringer samt øget risiko for indlæggelse [1]. Brugen af antikolinerge lægemidler er desuden associeret med øget mortalitet blandt ældre, om end evidensen for en sådan sammenhæng ikke er entydig [2]. 
Med denne artikel ønsker vi at præsentere IRF’s liste over vigtige lægemidler med antikolinerge egenskaber samt angive behandlingsalternativer med lavere potentiale for antikolinerge bivirkninger (Tabel 1). Denne tabel vil være at finde under IRF’s medicingennemgangsværktøjer på irf.dk. Onlineudgaven kan blive justeret løbende i takt med, at der kommer ny viden eller nye relevante lægemidler.

Antikolinerg virkning og bivirkninger samt »antikolinerg belastning«

Flere lægemidler påvirker den kolinerge neurotransmission, som er involveret i regulering af kognitive funktioner og en række organsystemer. Nogle af disse lægemidler virker ved specifikt at blokere acetylkolinreceptorer, fx antimuskarine midler mod overaktiv blære, men mange medikamenter har en utilsigtet antikolinerg effekt, der ikke direkte indgår i den primære terapeutiske virkningsmekanisme [3]. Der skelnes imellem centrale og perifere antikolinerge bivirkninger [4]:

Centrale antikolinerge bivirkninger omfatter

  • svimmelhed

  • faldtendens

  • hukommelsesbesvær

  • konfusion

  • delirsymptomer.

Perifere antikolinerge bivirkninger omfatter:

  • Gastrointestinale, fx mundtørhed, kvalme, opkastning, obstipation

  • Urologiske, primært urinretention

  • Kardiovaskulære, fx palpitationer, evt. arytmi

  • ortostatisk hypotension

  • oftalmologiske, fx uskarpt syn, forstørrede pupiller.

I Tabel 1 beskrives en række antikolinerge medikamenter, og der gives forslag til evt. alternative præparatvalg. Listen er primært baseret på modified Anticholinergic Risk Scale (mARS)-listen [5] og indeholder antikolinerge lægemidler med mARS-score på 1, 2 eller 3 og på lægemidler fra Anticholinergic Cognitive Burden Scale (ACB)-listen [6] med ACB-score på 2 eller 3. Både mARS- og ACB-listen rangerer antikolinerge lægemidler på en skala på 1-3 mht. antikolinergt potentiale, hvor 3 indikerer størst potentiale [5, 6]. Se endvidere Boks 1 og Boks 2 for grundlaget for Tabel 1 og vægtningen af præparaterne. Tabel 1 er ikke udtømmende, og der er betydelig variation imellem diverse publicerede lister til vurdering af antikolinerg belastning, både hvad angår inkluderede lægemidler samt specifikke lægemidlers kategorisering mht. antikolinerg effekt [7] (se endvidere Boks 3). 

Klinisk anvendelse af IRF’s liste over antikolinerge lægemidler 

Listen i Tabel 1 inddeler lægemidlerne i kategorier, hvor kategori 3 er udtryk for meget stærk antikolinerg effekt, kategori 2 er udtryk for stærk antikolinerg effekt, mens der for præparater i kategori 1 er en lille til moderat antikolinerg effekt af lægemidlet. På baggrund heraf vil den samlede belastning således kunne udregnes. En samlet antikolinerg belastning på mindst tre point betragtes som potentielt klinisk relevant [5]. Eksempelvis beregnes en samlet antikolinerg belastning på tre point ved samtidig behandling med mirtazapin (kategori 1) og fesoterodin (kategori 2).  
Tabel 1 bør betragtes som et redskab til primært at optimere geriatrisk farmakoterapi. Med tabellen som hjælp til klinisk beslutningsstøtte kan en ordinerende læge fx gøre sig følgende overvejelser:

  • Vurder samlet antikolinerg belastning, når ny medicin med antikolinerg effekt skal ordineres.

  • Findes et alternativt præparat med mindre antikolinerg effekt?

  • Vær tilbageholdende med at ordinere kategori 3-lægemidler til skrøbelige patienter.

  • Overvej at halvere dosis af kategori 2- og kategori 3-lægemidler til skrøbelige patienter.

  • Hvis medicin med antikolinerg effekt ordineres, monitorer patienten for antikolinerge bivirkninger.Ved symptomer, som kunne være centrale eller perifere antikolinerge bivirkninger, overvej om høj antikolinerg belastning kan være årsag hertil.

Hvis generende bivirkninger ses, så overvej en eller flere af følgende:

  • seponer lægemidlet – hvis patienten kan undvære det (se Boks 4)

  • reduktion af dosis

  • skift til alternative behandlingsmuligheder, jf. Tabel 1

  • aftal opfølgning – hvad skal patienten reagere på? – hvornår næste kontrol?

Case 1.

En 86-årig kvinde ankommer til fælles akutmodtagelse efter fald. Hun fortæller, at hun i løbet af de sidste uger er blevet tiltagende svimmel
og har været tæt på at falde flere gange. Faldet nu var, da hun rejste sig for at gå på toilet.

Objektiv undersøgelse er normal inklusive neurologisk undersøgelse.

Med opslag på Fælles Medicinkort kommer det frem, at patienten for to uger siden påbegyndte tolterodin pga. urgeinkontinens.

Årsagen til svimmelheden og faldtendensen (ortostatisme) vurderes at være bivirkninger til tolterodin.

 

Case 2.

En 83-årig mand med mangeårig svær depression, som har været velbehandlet på samme dosis nortriptylin, er fulgt ved plasmamonitorering, der dog er løbet lidt ud i sandet i de sidste år. I øvrigt ikke ændringer i medicinen. Nu tiltagende svimmelhed og tørhed i munden. Fornyet plasmakoncentrationsmåling viser forhøjet koncentration af nortriptylin, således at svimmelheden og mundtørheden kan tilskrives antikolinerge bivirkninger. Bivirkningerne og den stigende plasmakoncentration tilskrives aldersbetinget aftagende lever- og nyrefunktion med deraf følgende nedsat metabolisering og ekskretion af nortriptylin og aktive metabolitter.

Boks 1.

En række metoder er udviklet til at estimere en patients samlede såkaldte antikolinerge belastning på baggrund af medicin: »anticholinergic drug burden«.

En af de mest anvendte er Anticholinergic Risk Scale (ARS)-listen, som initialt blev publiceret i 2008 med udgangspunkt i en undersøgelse af de 500 hyppigst ordinerede lægemidler i en amerikansk geriatrisk population [9]. ARS-listen rangerer lægemidler på en skala på 1-3 mht. antikolinerg effekt/bivirkning (1: moderat effekt, 2: stærk effekt, 3: meget stærk effekt). Dette er baseret på en vurdering af det enkelte lægemiddels virkning på muskarinerge receptorer in vitro samt lægemidlets association med antikolinerge bivirkninger ved litteraturgennemgang [9]. Patientens samlede antikolinerge belastning beregnes ved at addere hvert lægemiddels ARS-score.

Denne summeringsmetode anvendes også ved brug af andre skalaer til vurdering af antikolinerg eksponering, fx ACB-listen [10] og the Anticholinergic Drug Scale [8], som også rangerer antikolinerge lægemidler på en skala på 1-3 mht. antikolinerg effekt.

Der har været forsøg på at skabe en vis ensartning af listerne, og en opdatering af ARS-listen blev i 2013 modificeret til også at omfatte lægemidler, der på ACB-listen var klassificerede med moderat til svær antikolinerg effekt, og som ikke allerede figurerede på ARS-listen [5]. Højere ARS-score var i både en prospektiv og retrospektiv kohorte af ældre patienter associeret med antikolinerge bivirkninger [9].

 

Boks 2.
  • mARS-listen [5] med antikolinerge lægemidler med mARS-score på 1, 2 eller 3.

  • ACB-listen [6], idet antikolinerge lægemidler med ACB-score på 2 eller 3 er tilføjet Tabel 1 under hhv. kategori 2 eller 3.

  • ADS-listen [8], idet lægemidler med ADS-score på 2 eller 3 er tilføjet Tabel 1 under hhv. kategori 2 eller 3. Hvor der er divergens mellem mARS- og ADS-listens kategorisering (2 eller 3), er lægemidlet tilføjet i kategori 3 ud fra et forsigtighedsprincip.

  • Enkelte lægemidler fra de tre lister [5, 6, 8], som ud fra forfattergruppens skøn ikke har et antikolinergt bivirkningspotentiale, er sorteret fra.

  • Enkelte lægemidler baseret på forfattergruppens skøn, hvor fx produktresuméet beskriver antikolinergt bivirkningspotentiale, er tilføjet.

  • Lægemidler, som ikke er markedsført i Danmark, er sorteret fra.

  • Lægemidler udvalgt af forfatterne ud fra en pragmatisk tilgang som alternativer til antikolinerge lægemider (anført under »Alternativer«).


Boks 3.

Udvalgte præparaters indbyrdes placering på mARS-listen [5] kan forekomme »klinisk besynderlig«, fx at quetiapin (score 1) skulle være forbundet med mindre antikolinerg effekt end loratadin (score 2). En række øvrige begrænsninger ved denne og lignende lister kan også fremhæves. Eksempelvis kan in vitro-måling af et lægemiddels antikolinerge effekt ikke nødvendigvis overføres til klinisk virkning [11], og metoden til beregning af samlet antikolinerg belastning tager ikke højde for dosis og forudsætter en simpel lineær additiv effektmekanisme, hvad der ikke er evidens for.

Boks 4.

Der findes ingen bredt accepterede, endsige evidensbaserede retningslinjer for seponering af antikolinerg medicin. Forfattergruppens bud på en praktisk fremgangsmåde er, at man som udgangspunkt altid forsøger at udtrappe en behandling med betydende antikolinerge bivirkninger. Dette skal selvfølgelig ske under hensyntagen til indikationen og patientønsker samt faktorer som behandlingslængde (længere behandling -> forsigtigere udtrapning), og hvor tæt man er på minimal dosis for lægemidlet (relativt høj dosis af lægemidlet - > forsigtigere udtrapning). Særlig forsigtighed bør udvises ved primært CNS-aktive lægemidler, som er optrappet under behandlingen (fx antipsykotika, antidepressiva og antiepileptika). Seponering hos patienter som ikke oplever antikolinerge bivirkninger følger almindelig klinisk praksis, hvilket betyder, at en del af lægemidlerne kan seponeres abrupt.

 

Tabel 1.IRF’s liste over antikolinerge lægemidler.

 

 

 

 

 

Kategori 3: meget stærk effekt

Kategori 2: stærk effekt

Kategori 1: lille-moderat effekt

Alternativer

Antidepressiva

Amitriptylin

Dosulepin

Mirtazapin

Duloxetin og venla-faxin har lav elleringen systemisk antikolinerg effekt

Clomipraminb

 

Paroxetin

Doxepinb

 

Reboxetin

Imipramin

 

 

Nortriptylinb

 

 

Antihistaminer

Cinnarizinc

Desloratadinc

Ranitidin

Fexofenadin eller cetirizin kan være et alternativ ved behov for nonsederende antihistamin.

En PPI fx omeprazol kan være et alternativ til ranitidin

Clemastin

Loratadin

 

Cyclizinc

 

 

Diphenhydramina

 

 

Hydroxyzin

 

 

Meclozina

 

 

Promethazin

 

 

Antiparkinsonmidler

Biperidenc

-

Entacapon

Carbidopa/levodopa har lav eller ingen systemisk antikolinerg effekt

Orphenadrin

 

Pramipexol

Procyclidin

 

Selegilin

Antipsykotika

Clozapinb

Loxapina

Haloperidol

Blandt atypiske antipsykotika er aripiprazol og ziprasidon de mindst antikolinerge

Perphenazin

Olanzapin

Risperidon

 

Periciazin

Quetiapin

 

Pimozida

 

 

Prochlorperazin

 

Gastrointestinalespasmolytika

Hyoscinbutylc

-

-

Mebeverin kan være et alternativ

Hyoscyamin

 

 

Propanthelina

 

 

Korttidsvirkendeantikolinergika

-

Ipratropiumc

-

Korttidsvirkende β2-agonister fx salbutamol kan være et alternativ

Langtidsvirkendeantikolinergika

-

Aclidiniumc

-

Langtidsvirkende β2-agonister fx formoterol kan være et alternativ

 

Glycopyrroniumc

 

 

Tiotropium

 

 

Umeclidiniumc

 

Urologiskespasmolytika

Darifenacinb

Fesoterodin

-

Mirabegron kan være et alternativ ved overaktiv blæresyndrom.

En α1-receptorblokker fx doxazosin kan være et alternativ ved prostatahyperplasi

Oxybutynin

Solifenacin

 

Tolterodinb

Tolterodin

 

 

Trospium

 

Øvrige

Atropin

Baclofen

Metoclopramid

Ondansetron kan være et alternativ til metoclopramid.

Psylliumfrøskaller kan være et alternativ til loperamid

Hyoscinc

Carbamazepina

 

Tizanidin

Loperamid

 

 

Oxcarbazepina

 

ACB = Anticholinergic Cognitive Burden Scale; ADS = Anticholinergic Drug Scale; mARS = modified Anticholinergic Risk Scale,PPI = protonpumpehæmmer.

a)Lægemidler fra ACB-listen [6] med ACB-score på 2 eller 3.

b)Lægemidler, hvor der er divergens mellem mARS- og ADS-listens kategorisering (2 eller 3) [5, 8].

c)Yderligere udvalgte lægemidler, der baseret på forfattergruppens skøn har antikolinergt bivirkningspotentiale.

Korrespondance

Simon Tarp, sita@sst.dk 

Referencer

  1. Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review. BMC Geriatr 2015;15:31.
  2. Collamati A, Martone AM, Poscia A et al. Anticholinergic drugs and negative outcomes in the older population: from biological plausibility to clinical evidence. Aging Clin Exp Res 2016;28:25-35.
  3. Cardwell K, Hughes CM, Ryan C. The association between anticholinergic medication burden and health related outcomes in the “oldest old”: a systematic review of the literature. Drugs Aging 2015;32:835-48.
  4. Peters NL. Snipping the thread of life. Antimuscarinic side effects of medications in the elderly. Arch Intern Med 1989;149:2414-20.
  5. Sumukadas D, McMurdo ME, Mangoni AA et al. Temporal trends in anticholinergic medication prescription in older people: repeated cross-sectional analysis of population prescribing data. Age Ageing 2014;43:515-21.
  6. Aging Brain Care. Anticholinergic Cognitive Burden Scale 2012 Update. www.agingbraincare.org/uploads/products/ACB_scale_-_legal_size.pdf.
  7. Lertxundi U, Domingo-Echaburu S, Hernandez R et al. Expert-based drug lists to measure anticholinergic burden: similar names, different results. Psychogeriatrics 2013;13:17-24.
  8. Carnahan RM, Lund BC, Perry PJ et al. The Anticholinergic Drug Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with serum anticholinergic activity. J Clin Pharmacol 2006;46:1481-6.
  9. Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC et al. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med 2008;168:508-13.
  10. Boustani M, Campbell N, Munger S et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008;4:311-20.
  11. Kersten H, Wyller TB. Anticholinergic drug burden in older people’s brain – how well is it measured? Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014;114:151-9.

Artiklen er udgiver 20. december 2017 og opdateret 21. juni 2019



Opdateret 21 JUN 2019