Betmiga (mirabegron)

Denne anmeldelse opdateres ikke længere, da den er mere end ét år gammel

Konklusion

Betmiga (mirabegron) depottabletter i styrken 50 mg er en β3- adrenoceptor agonist, der er godkendt til symptomatisk behandling af voksne med imperiøs vandladning, øget vandladningshyppighed og/eller urge-inkontinens. Effekten er vist for 12 uger og er ligeså beskeden som for antimuskarine midler. Korrigeret for placeboeffekt kan patienter i behandling med mirabegron opnå omkring 0,4 færre inkontinensepisoder og 0,6 færre vandladninger pr. døgn. Lige store andele af patienter oplever bivirkninger ved anvendelse af mirabegron eller antimuskarine midler. Bivirkningen mundtørhed er mindre hyppig hos patienter, der anvender mirabegron sammenlignet med antimuskarinika. Bivirkningsprofilen er bedst beskrevet for de antimuskarine midler.

Det er IRF’s samlede vurdering, at indikationen for urologiske spasmolytika bør overvejes nøje, da effekten er beskeden for alle midlerne.  Ved indikation for medicinsk behandling bør valget af præparat træffes ud fra bivirkningsprofil og pris.

Betmiga har generelt tilskud per 18. februar 2013.

Baggrund 

Imperiøs vandladning, øget vandladningshyppighed og/eller urgeinkontinens er symptomer, der indgår i det såkaldte overaktiv blære- syndrom (OAB-syndrom). Ved behov for behandling har mulighederne hidtil været behandling med de urologiske spasmolytika: tolterodin, trospium, solifenacin, darifenacin, fesoterodin, oxybutynin og flavoxat. Effekten af disse er dog beskeden og for flavoxat er effekten insufficient dokumenteret.

Mirabegron er et nyt lægemiddel, der medfører relaksation af den glatte blæremuskulatur via selektiv stimulation af β3-adrenoceptorer på glatte muskelceller i blærevæggen. Blæretømningsfasen hæmmes ikke, da mirabegrons effekt på blæremuskulaturen hæmmes af parasympaticus- medieret M2- og M3- receptor- stimulation.

Den anbefalede dosis til behandling af OAB hos voksne er 50 mg daglig som depottablet. Dosis skal reduceres hos patienter med svært nedsat nyrefunktion eller moderat nedsat lever funktion, og mirabegron bør ikke anvendes ved svær, ukontrolleret hypertension. 

Effekt

Der er medtaget tre randomiserede undersøgelser af mirabegron 50 mg. En er med aktiv komparator (tolterodin depot 2,8 mg), en er placebokontrolleret, og en er med både aktiv komparator og placebo (1-3).

Tabel 1: Inklusionskriterier

Studie	Antal inkluderede (Mirabegron 50 mg/ Placebo/ Aktiv kontrol)	Køn m/k (%)	Alder (År)	Inklusionskriterier OAB
1	IE-analyse: 293/ 291/ 300 VF-analyse: 473/ 480/ 475	28/72	≥ 18	Symptomer på OAB ≥ 3 mdr. Vandladningsfrekvens ≥ 8/døgn Svær urge- episoder +/- inkontinensepisoder ≥ 3/3 døgn
2	812/ -/ 812	26/74	≥ 18	Symptomer på OAB ≥ 3 mdr. Vandladningsfrekvens ≥ 8/døgn Svær urge- episoder +/- inkontinensepisoder ≥ 3/3 døgn
3	IE-analyse: 312/ 325/ - VF-analyse: 425/ 433/-	27/73	≥ 18	Symptomer på OAB ≥ 3 mdr. Vandladningsfrekvens ≥ 8/døgn Svære urge- episoder +/- inkontinensepisoder ≥ 3/3 døgn

OAB = Overaktiv blære syndrom , IE: Inkontinens episoder, VF: Vandladningsfrekvens

Tabel 2: Primært endepunkt: Reduktion i antal inkontinensepisoder (IE) og vandladningsfrekvens (VF) (sammensatte endepunkter) ved behandling med 50 mg mirabegron i 12 uger

Studie	Reduktion i IE (justeret gennemsnitlig forskel fra baseline (SE))­			Reduktion i VF (justeret gennemsnitlig forskel fra baseline (SE))­
	Mirabegron 50 mg	Placebo	Tolterodin ER 2.8 mg	Mirabegron 50 mg	Placebo	Tolterodin ER 2.8 mg
1	-1,57 (0,113) P= 0,003	-1,17 (0,113)	-1,27 (0,112) P= 0,11	-1,93 (0,111) P< 0,001	-1,34 (0,110)	-1,59 (0,111) P= 0,11­­
2	-	-	-	-	-	-
3	-1,47 (0,11) Ci -1,69, -1,25 P< 0,05	-1,13 (0,11) Ci -1,35, -0,91	-	-1,66 (0,13) Ci -1,92, -1,40 P< 0,05	-1,05 (0,13) Ci -1,31, -0,79	-

­ANCOVA model, analysis of covariance SE= Standard error, Studie 2: Ingen primære effekt- endepunkter

­­Non-signifikant

Effekten af mirabegron er ligesom effekten af det antimuskarine middel tolterodin beskeden.

Studie 1 og 2 var designede og styrkeberegnede med sammenligning af mirabegron og placebo som primært sigte, og har således ikke statistisk styrke til at sammenligne mirabegron og den aktive komparator head to head. Endvidere omfatter studie 1 en høj andel af patienter, der tidligere havde stoppet anvendelse af antimuskarinika, blandt andet på grund af manglende effekt. Dette kan betyde, at studiet undervurderer effekten i tolterodin- gruppen i forhold til en behandlings- naiv population.

Korrigeret for placeboeffekt kan patienter i behandling med mirabegron i 12 uger opnå omkring 0,4 færre inkontinensepisoder og 0,6 færre vandladninger pr. døgn, hvilket er sammenligneligt med effekten for gruppen af antimuskarinika (6,7). Der er ikke fundet randomiserede langtidsstudier, hvor effekten af mirabegron 50 mg daglig har været primært endepunkt. Et et-årigt studie med effekt som sekundært endepunkt vurderes at være irrelevant evidens for langtidseffekten (2).

Bivirkninger

Tabel 3: Bivirkninger ved behandling med 50 mg mirabegron i 12 uger i forhold til placebo og aktiv komparator

Studie	Andel af patienter, der oplevede mindst 1 bivirkning under behandling			Andel af patienter, der oplevede specifikke bivirkninger			Andel af patienter, der udgik af studiet pga. bivirkninger
	Mirabegron 50 mg daglig (%)	Placebo (%)	Tolterodin ER 2,8 mg daglig (%)	Mirabegron 50 mg daglig (%)	Placebo (%)	Tolterodin ER 2.8 mg daglig (%)	Mirabegron 50 mg daglig (%)	Placebo (%)	Tolterodin ER 2.8 mg daglig (%)
1	211/493 (42,8)	214/494 (43,3)	231/495 (46,7)	Mundtørhed: 14/493 (2,8) Kardiel arytmi: 11/493 (2,2)	Mundtørhed: 13/494 (2,6) Kardiel arytmi: 5/494 (1,0)	Mundtørhed: 50/495 (10,1) Kardiel arytmi: 16/495 (3,2)	25/497 (5,0)	13/497 (2,6)	24/495 (4,8)
2	485/812 (59,7)­	-	508/812 (62,6)	Mundtørhed: 23/812 (2,8) Kardiel arytmi: 32/812 (3,9)	-	Mundtørhed: 70/812 (8,6) Kardiel arytmi: 49/812 (6,0)	52/815 (6,4)	-	49/813 (6,0)
3	-	-	-	Kardiel arytmi: 9/442 (2,0)	Kardiel arytmi: 4/453 (0,9)	-	18/442 (4,1)	17/454 (3,7)	-

­Studiets varighed: 12 måneder

Det tyder på, at lige store andele patienter oplever bivirkninger ved anvendelse af mirabegron eller antimuskarine midler. Der er ikke set relevant forskel på typen af bivirkninger, bortset fra at mundtørhed forekommer hyppigst i tolterodin- gruppen. Ingen af studierne i tabel 3, hvoraf kun studie 2 har bivirkninger som primært endepunkt, kan anvendes til direkte sammenligning af bivirkningshyppighederne i de aktive grupper. Der kræves data fra langt flere patienter i behandling med mirabegron, inden bivirkningsprofilen er lige så velbeskrevet som for de antimuskarine midler.

Der er ikke i de refererede studier vist overbevisende forskel på hyppigheden af svimmelhed og obstipation, som er nogle af de mest markante bivirkninger i forbindelse med antimuskarinika. Der er ingen dokumenteret forskel i forekomsten af hypertension eller QT-forlængelse.  Alligevel er der mistanke om, at mirabegron via stimulation af β- receptorer kan give takykardi og hypertension (4). Indtil effekten på blodtryk og hjerterytme er grundigt undersøgt, anbefales mirabegron derfor ikke til patienter med ukontrolleret, svær hypertension (5).

Interaktioner

Antipsykotika, cykliske antidepressiva, SSRI, opioider og β- blokkere
Mirabegron hæmmer CYP2D6- medieret metabolisme af blandt andet en række antipsykotika, cykliske antidepressiva, SSRI, opioider og β- blokkere. Forsigtighed tilrådes, da flere af disse lægemidler har et snævert terapeutisk interval eller doseres individuelt. Før ordination af de nævnte typer lægemidler bør det undersøges, om de metaboliseres via CYP 2D6. Hvis mirabegron seponeres 15 dage før opstart af behandlingen, vil metabolismen være normaliseret (5).

Ketoconazol, itrakonazol, ritonavir og clarithromycin
Ketoconazol, itrakonazol, ritonavir og clarithromycin, der er stærke CYP3A hæmmere, kan øge mirabegron- eksponeringen ved samtidig eksponering. Dette kan få klinisk betydning for patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion (5).

Rifampicin
Rifampicin og andre CYP3A- eller P-gp-induktorer kan reducere plasmakoncentrationen af mirabegron, men interaktionen er ikke klinisk relevant (5).

Pris

Præparat	Døgndosis	Pris pr. dag (4-2-2013)
Darifenacin	7,5 mg	12,69
Darifenacin	15 mg	14,23
Fesoterodin	4mg	12,37
Fesoterodin	8 mg	12,33
Mirabegron	50 mg	15,00
Mirabegron	25 mg	15,00
Oxybutynin	3,9 mg/24 timer Plaster skiftes 2 gange/ uge	16,34 (Stk.pris: 57,19)
Solifenacin	5 mg	12,77
Solifenacin	10 mg	15,54
Tolterodin	2,8 mg	14,52
Trospium	20 mg x 2	6,96

Produktresume

Produktresume for Betmiga kan findes her.

IRF kan kontaktes på irf@dkma.dk

Institut for Rationel Farmakoterapi 4. februar 2013

Referencer

1. Vik Khullar et al. Efficacy and Tolerability of Mirabegron, a β3-Adrenoceptor Agonist, in Patients with Overactive Bladder: Results from a Randomised European-Australian Phase 3 Trial. European Urology 2013: 283- 295
2. Christopher R. Chapple et al. Randomized Double-blind, Active-controlled Phase 3 Study to Assess 12-Month Safety and Efficacy of Mirabegron, a β3-Adrenoceptor Agonist, in Overactive Bladder. European Urology 2013: 296- 305
3. Victor Nitti et al. Results of a Randomized Phase III Trial of Mirabegron in Patients with Overactive Bladder. The Journal of Urology 2012: e-pub ahead of print.
4. Pradep Tyagi et al. Mirabegron: a safety review. Expert Opin. Drug Safety 2011: 287- 294
5. EMA’s produktresume for Betmiga.
6. http://irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2012/farmakologisk_behandling_af_overaktiv_blaere___hvad_skal_jeg_vaelge.htm
7. Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G, Herbison GP, Hay-Smith EJ. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012.