xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
Gå til indhold
English

Angstdæmpende midler og sovemidler

Ældre rekommandation. Ikke opdateret

Rekommandation

Der er ikke kliniske relevante forskelle i effekten mellem cyclopyrroloner og benzodiazepiner eller mellem cyclopyrronerne indbyrdes. Generelt rekommanderes stoffer med lang halveringstid ikke pga. risiko for hang-over effekt og faldulykker hos især ældre.
 
Pga. risikoen for afhængighed og toleranceudvikling er ingen af benzodiazepinerne eller cyclopyrrolonerne rekommanderet uden forbehold.

Melatonin rekommanderes med forbehold da effekten, selv ved aldersrelateret søvnbesvær, er beskeden. Melatonin kan endvidere have relevant effekt på søvnbesvær hos særlige patientgrupper. Fx børn med ADHD eller patienter, hvor benzodiazapiner i øvrigt er kontraindiceret. Restriktionerne for anbefaling af kørekort gælder ikke for melatonin.

Rekommanderet

Ingen.

Rekommanderes med forbehold eller i særlige tilfælde

Ved dosering til ældre startes som udgangspunkt med halv dosis.

Søvnbesvær

t½(timer)

Ækvieffektiv dosis

Kørekort og evt. Max døgndosis

Lormetazepam

10

1 mg

1 mg

Melatonin

*

*

Ja

Zaleplon

1-2

10 mg

10 mg

Zolpidem

2-3

10 mg

10 mg

Zopiclon

5-7

7,5 mg

7,5 mg

Angst og uro

Clonazepam(kun tilabstinenskramper)

30-40

0,5 mg

Nej

Oxazepam

10

15 mg

30 mg

* ikke relevant. Rekommanderet dosis er 2 mg.

Ikke rekommanderet

Søvnbesvær

T½ (timer)

Ækvieffektiv dosis

Kørekort og evt. Max døgndosis

Flunitrazepam

24

0,5 mg

Nej

Nitrazepam

24

5 mg

Nej

Triazolam

3

0,125 mg

0,125 mg

Angst og uro

Alprazolam

12

0,5 mg

Nej

Bromazepam

15

3 mg

Nej

Chlordiazepoxid

72

10 mg

Nej

Clobazam

40

10 mg

Nej

Diazepam

72

5 mg

Nej

Hydroxyzin

3-20

25 mg

Ja

Lorazepam

12

1 mg

Nej

Baggrundsnotat

Lægemidler

Gruppen består benzodiazepiner mod angst og søvnbesvær (N05B og N05CD), cyclopyrroloner (N05CF) og melatonin (N05CH01) mod søvnbesvær og hydroxyzin (N05BB01) og buspiron (N05BE01) mod angst. Effekten af buspiron ses, i lighed med SSRI, først efter 3-4 uger. For buspirons plads i behandling af angstlidelser henvises derfor til baggrundsnotatet om antidepressiva.

Cyclopyrrolonerne (zolpidem, zopiclon, zalepron) er kemisk set forskellige fra benzodiazepiner, men virker på den samme receptor. Hydroxyzin er et antihistamin med sedative egenskaber. Melatonin er markedsført som en depottablet og har i øjeblikket kun indikationen søvnbesvær hos ældre over 55 år. I praksis anvendes det registrerede præparat dog også off-label af yngre aldersgrupper (40 % af brugere er under 55 år), herunder ved søvnproblemer hos børn med ADHD, hvor der oftest anvendes et magistrelt fremstillet præparat.

Effekt

Effekt på søvnbesvær

Benzodiazepinernes og cyclopyrrolonernes effekt på søvnbesvær afhænger af de enkelte stoffers kinetik. Dvs. hvor hurtigt stofferne absorberes (tid til maksimal plasmakoncentration), fordeles (penetrerer blod-hjernebarrieren), og udskilles. Stoffer med høj fedtopløselighed, fx diazepam og flunitrazepam, giver formodentlig hurtigere indsættende virkning, men den kliniske betydning heraf er ikke belyst i sammenlignende randomiserede studier. Virkningsvarigheden afhænger fortrinsvis af stoffernes halveringstid. 
 
Placebokontrollerede studier viser, at hypnotika på kort sigt forkorter tiden til søvn med ca. 15 minutter. Effekten aftager imidlertid i løbet af 5-6 uger, hvorefter patienterne sover lige så dårligt som før de fik medicinen Ved seponering af medicinen ses en reboundeffekt, som betyder at patienten i en periode sover endnu dårligere end tidligere (Kripke 2000).
 
Der er ingen randomiserede studier over sikkerhed og effekter ved langtidsanvendelse af hypnotika, men epidemiologiske studier antyder, at regelmæssig anvendelse af hypnotika kan være associeret med en øget mortalitet (Kripke 2000). Heldigvis er andelen af langtidsbrugere (>365 DDD per år) da også faldende.

Benzodiazepiner og cyclopyrroloner

Der er udført en række randomiserede studier og meta-analyser med både benzodiazepiner og cyclopyrroloner, hvorfra man samlet må konkludere, at der kun er fundet små og ikke entydige forskelle i effekten på søvnbesvær. Resultaterne af disse studier er kort summeret i det følgende.

I 2 studier med direkte sammenligning af nitrazepam 5 mg og zolpidem 10 mg fandt man ingen forskel i indsovningstiden eller varighed af søvnen (Kudo 1993, Katzamatzuri 1993). I det ene studie var der flere i zolpidem-gruppen som oplevede forbedring af søvnkvaliteten (Kudo 1993). I det andet studie fandt man færre natlige opvågninger i zolpidemgruppen (Katzamatzuri 1993).
 
I 1 studie med zolpidem 5 mg og temazepam 15 mg (et hydroxylet benzodiazepin med kortere halveringstid – ikke længere markedsført i DK) fandt man ingen forskel i effekten af de to stoffer (Leppik 1997). I et andet studie med zolpidem 10 mg og temazepam 20 mg fandt man til gengæld gennemsnitlig 23 min. kortere indsovningstid for zolpidem og bedre oplevet søvnkvalitet (Kerkhof 1996).
 
1 studie fandt, som eneste forskel, kortere indsovningstid for lormetazepam 1 mg end for zopiclon 7,5 mg (Ansoms 1991). I flere studier, hvor zopiclon 7,5 mg sammenlignes med nitrazepam 5 mg eller temazepam 20 mg findes ingen forskel i effekt (Dündar 2004).

Effekten af zolpidem 10 mg og zaleplon 10 mg er sammenlignet i flere studier, men resultaterne er ikke entydige, idet de enkelte studier favoriserer hhv. det ene og det andet produkt mht. indsovningstid og søvnlængde. Selvrapporterede data for søvnkvalitet favoriserer fortrinsvis zolpidem, men forskellene er små (Dündar 2004).
 
I 1 studie sammenlignes zolpidem 10 mg og zolpiclon 7,5 mg og man finder en større andel patienter (8,3 %) med forbedret indsovningstid for zolpidem (Tsutsui 2001). 

Melatonin

En meta-analyse af 30 randomiserede studier, som inkluderede forskellige aldersgrupper konkluderede, at melatonin ikke var effektivt til at behandle hverken primær eller sekundær insomni, jetlag eller søvnproblemer ved skifteholdsarbejde. Der var dog nogen evidens for effekt på indsovningsbesvær (Buscemi 2004).

Effekten af melatonin 2 mg som depottablet er undersøgt i 2 nyere studier hos ældre over 55 år. Her fandt man en signifikant forbedring af søvnkvaliteten og årvågenhed om morgenen (Lemoine 2007).  Forskellene fra placebo var imidlertid kun hhv. 6 mm for søvnkvaliten og 9 mm for morgenårvågenhed målt på en 100 mm VAS, hvilket må betegnes af tvivlsom klinisk relevans, hvilket støttes af, at man i et andet studie opgjorde andelen af respondere, defineret som patienter som opnåede en klinisk relevant forbedring på min 10 mm i både søvnkvalitet og årvågenhed. NNT for det placebokorrigerede respons kan i denne undersøgelse beregnes til 9 (Wade 2007).

Der er nogen evidens for, at melatonin kan have en effekt på indsovningstiden og søvnlængden hos børn med ADHD (Weiss 2005 og 2006, Van der Heijden 2007). Behandlingen heraf anses for en specialistopgave.

Endelig er der erfaring for, at melatonin kan forbedre REM-søvnen hos patienter med Lewy bobys demens, hvilket ligeledes er en specialistopgave.

Effekt på angst

Benzodiazepiner bør, pga. deres stærkt afhængighedsskabende effekt, ikke anvendes til længerevarende behandling af generaliseret angst. Her er antidepressiva almindeligvis førstevalg (se baggrundsnotat for antidepressiva).
 
Ved akut krise kan kortvarig brug af benzodiazepiner imidlertid være både effektivt og velindiceret.
 
Der er kun meget få randomiserede undersøgelser, som sammenligner effekten af forskellige benzodiazepiner ved angst. Der er fundet 1 studie, hvor der ikke fandtes forskel mellem alprazolam og bromazepam, (Figueira 1999) og 1 studie, hvor der ikke fandtes forskel på mexazolam og alprazolam (Vaz-Serra 2001). Der er derfor ikke evidens for, at fremhæve effekten af et stof frem for et andet.
 
Der er nogen evidens for effekten af alprazolam på panikangst (Boyer 1995). Det kan diskuteres, om en mulig hurtigere indsættende effekt giver en fordel frem for andre stoffer, men der er ingen sammenlignende undersøgelser med andre benzodiazepiner som kan belyse dette.

Hydroxizin

Hydroxizin er et antihistamin, som har en sederende virkning. Der er ikke risiko for afhængighed. Den anxiolytiske effekt ved generalisteret angst var i et studie ligeværdig med bromazepam, mens der var mindre sedation i hydroxizingruppen (Llorca 2002). Hydroxizin er derimod ikke sammenlignet med SSRI, hvor der er langt mere evidens for effekt på generaliseret angst.

Bivirkninger

Der er nogen evidens – fortrinsvis fra epidemiologiske data – for, at cyclopyrolonerne giver mindre risiko for afhængighed og toleranceudvikling end de traditionelle benzodiazepiner (Keup 1999), men risikoen er på ingen måde elimineret, hvilket er belyst ved flere kasuistiske meddelelser (Hajak 2003, Jones 1998). I to identiske seponeringsstudier, hvor man udtrappede hhv. zopiclon og zolpidem over 2 uger, blev seponeringssymptomer rapporteret hos 38% mod 20-24% i placebogrupperne. Seponeringssymptomerne var langt overvejende søvnproblemer, og andre seponeringssymptomer var ikke forskellig fra placebo (Lemoine 1995).

Misbrugspotentialet for cyclopyrrolonerne er mindre end for benzodiazepiner (Jaffe 2004, Keup 1999).
 
I de randomiserede sammenlignende studier er der modstridende resultater for forskelle i bivirkninger mellem cyclopyrroloner og benzodiazepiner. Der er i alle tilfælde tale om korttidsstudier.
 
Fx fandt 2 små studier mindre "rebound insomnia" (søvnløshed efter anvendelse af sovemidler) for zolpidem og zopiclon end for triazolam (Monti 1994, Voderholzer 2001). Et tredje randomiseret studie fandt derimod ingen forskel mellem zolpidem 10 mg og temazepam 20 mg (Voshaar 2004).
 
I de fleste studier findes ingen forskel i generelle bivirkninger mellem benzodiazepiner og cyclopyrroloner (fx mellem zolpidem 10 mg og nitrazepam 5 mg, zopiclon 7,5 mg og hhv. nitrazepam 5 mg, lormatezepam 1 mg og temazepam 20 mg) (Dündar 2004). 1 enkelt studie med temazepam 15 mg og zolpidem 5 mg fandt dog mindre træthed om morgenen og mindre koncentrationsbesvær til fordel for zolpidem (Leppik 1997).
 
Zopiclon giver hyppigere bitter smag (metalsmag) (40 %) end zolpidem (6 %) (Tsutsui 2001). Herudover findes kun små forskelle i bivirkninger mellem de 3 cyclopyrroloner. I en meta-analyse, som præsenterer en pooling af resultaterne fra 2 randomiserede studier (Elie 1999, Fry 2000) var andelen af patienter som oplevede seponeringssymptomer lidt mindre for zaleplon (1,5 %) end for zolpidem (7,1 %) (Dündar 2004).
 
I et forsøg med raske forsøgspersoner i 30-års-alderen gav zopiclon, men ikke zaleplon signifikant psykomotorisk påvirkning 10 timer efter dosisindtagelse, målt ved bl.a. bilkørsel og hukommelsestest. Forklaringen på forskellen er formentlig zaleplons kortere halveringstid. Effekten 10 timer efter indtagelse af 7,5 mg zopiclon var større end af alkohol i plasmakoncentration 0,030 g/dl.
 
Der er nogen evidens for, at højpotente stoffer med kort halveringstid som fx alprazolam og lorazepam giver mere alvorlige seponeringssymptomer end stoffer med lang halveringtid som fx diazepam eller mere lavpotente stoffer som fx oxazepam (Wolf 1991). Højpotente stoffer bør derfor ikke være førstevalg.
 
Omvendt bør man undgå stoffer med lang halveringstid (> 12 timer). Dels må bilkørsel frarådes for disse stoffer, og dels må de forventes at øge risikoen for "hang over", om end dette aspekt ikke er særlig velbelyst i randomiserede studier (Dündar 2004). Eksempelvis vil der for nitrazepam, som har en halveringstid på 24 timer, være omkring 80 % tilbage i kroppen, når man står op 8 timer senere. Hos ældre kan halveringstiden yderligere forlænges (fx for diazepam op til 4 gange), hvilket øger risikoen for faldulykker. Enkelte studier mellem cyclopyrroloner (som har meget kort halveringstid) og benzodiazepiner med lang halveringstid bekræfter til dels denne sammenhæng (Leppik 1997, Sicard 1993). Til gengæld er der i 1 studie fundet, at et hypnotikum med kort halveringstid kan være associeret med angst i dagtiden, muligvis pga. abstinenssymptomer (Adam 1989).
 
I en review-artikel fra 2005 konkluderede man, at ulemperne ofte vil være større end fordelene ved ordination af sovemedicin til ældre (> 60 år), eftersom mange patienter får kognitive bivirkninger, psykomotoriske bivirkninger og træthed i dagtiden (Glass 2005).

Interaktioner

Enkelte betydningsfulde interaktioner med fx rifampicin er beskrevet for nogle benzodiazepiner og er formodentlig en klasseeffekt. Den sløvende effekt kan forstærkes af alkohol og andre psykofarmaka, men der er ikke fundet relevante kliniske forskelle mellem de forskellige stoffer, som bør influere på valget heraf. Erytromycin kan hæmme omsætningen af zopiclon og ketokenazol omsætningen af zolpidem, men begge kombinationer kan anvendes ved justering af dosis (Interaktionsdatabasen 2005).

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialiter:

  • Niels Damsbo (Dansk Selskab for Almen Medicin) 
  • Ellen Holm (Dansk Selskab for Geriatri) 
  • Jens Knud Larsen (Dansk Psykiatrisk Selskab)
  • Henrik Lublin (Dansk Psykiatrisk Selskab) 
  • Peter Johannsen (Dansk Neurologisk Selskab) 
  • Per Hove Thomsen (Dansk Børne- og UngdomsPsykiatrisk Selskab).

Referencer

• Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsychiatry. 1989;22:115-9.
• Ansoms S, Lebon O, Pelc I et al. Zopiclone or lormetazepam in the treatment of insomnia and the effect on behaviour and mood in patients during the post alcoholism withdrawal period. Curr Ther Res Clin Exp 1991; 49: 54-64.
• Boyer W. Serotonin uptake inhibitors are supirior to imipramine and alprazolam in alleviating panic attacs: a metaanalysis. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10: 45-9.
• Buscemi N, Vandermeer B, Pandya R, Hooton N, Tjosvold L, Hartling L. Melatonin for treatment of sleep disorders. Agency for Healthcare Research and Quality, 2004:290.
• Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T. Comparative efficacy of newer hypnotic drugs for the short-term management of insomnia: a systematic review and meta-analysis. Hum Psychopharmacol. 2004 Jul; 19: 305-22.
• Elie R, Ruther E, Farr I et al. Sleep lantency is shortened during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic. J Clin Psychiatry 1999; 60: 536-44.
• Figueira ML. Alprazolam SR in the treatment of generalized anxiety: a multicenter controlled study with bromazepam.  Hum Psychother 1999; 14: 171-7.
• Fry J, Scharf M, Mangano R et al. Zalplon improves sleep without producing rebound rebound effects in putpatients with insomnia. Int Clin Psychopharmacology 2000; 15: 141-52.
• Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005;331:1169.
• Hajak et al: Abuse and dependence potential for the non-benzodiazepine hypnotics zoldipem and zopiclone: a review of case reports and epidemiological data. Addiction 2003: 1371-78.
• Interaktionsdatabasen. www.interaktionsdatabasen.dk.
• Jaffe JH, Bloor R, Crome I et al. A postmarketing study of relative abuse liability of hypnotic sedative drugs. Addiction 2004; 99: 165-173.
• Jones IR, Sullivan G. Physical dependenceon zopiclone: case reports. BMJ 1998; 316: 117.
• Keup W. Zolpidem und zopiclon. Geringeres missbrauchspotential im vergleich zu benzodiazepin-hypnotika. Arzneimitteltherapie 1999; 16: 243-53.
• Katzamatzuri H, Sato M, Mori A et al. Clinical evaluation of zolpidem in insomnia of patients with schizophrenia and manic-depressive psychosis – double-blind trial in comparison with nitrazepam. Rinsho Iyaku 1993; 9: 107-36.
• Kerkhof G, van Vianen BG, Kamphuisen HAC. A comparison of zolpidem and temazepam in psychopsysiological insominiacs. Eur Neuropharmacol 1996; 6: 155-6.
• Kudo Y, Kawakita Y, Saito M et al. Clinical efficacy and safety of zolpidem on insomnia: A double-blind comparative study with zoldidem and temazepam. Rinsho Iyaku 1993; 9: 79-105.
• Kripke DF. Chronic hypnotic use: deadly risks, doubtful benefit. REVIEW ARTICLE. Sleep Med Rev. 2000;4:5-20.
• Lemoine P, Allain H, Janus C et al. Gradual withdrawal of zopiclone (7,5 mg) and zolpidem (10 mg) in insomniacs treated for at least 3 months. Eur Psychiatry 1995; 10; S161-165.
• Lemoine P, Nir T, Laudon M et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res. 2007; 16: 372-80.
• Leppik IE, Roth Schneider GB, Gray GW et al. Double-blind placebo-controlled comparison of zolpidem, triazolam and temazepam in elderly patients with insomnia. Drug Dev Res 1997; 40: 230-8.
• Llorca PM, Spadone C, Sol O et al. Efficacy and safety of hydroxyzine in the treatment of generalized anxiety disorder: a 3-month double-blind study. J Clin Psychiatry. 2002; 63:1020-7
• Monti JM, Attali P, Monti D et al. Zolpidem and rebound insomnia – a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomnia patients. Pharmacopsychiatry 1994; 27: 166-75.
• Siccard BA, Trocherie S, Moreau J et al. Evaluation of zolpidem on alertness and psychomotor abilities among aviation ground personnel and pilots. Aviat Space Environ Med 1993; 64: 371-75.
• Tsutsui S. A double-blind comparative study of zolpidem versus zopiclone in the treatment of chronic primary insomnia. J Int Med Res 2001; 29: 163-77.
• Vaz-Serra A, Figuerra L, Bessa-Peixoto A et al. Mexazolam and alprazolam in the treatment of generalized anxiety disorder. Clin Drug Invest 2001; 21: 257-63.
• Vermeeren A, Riedel WJ, van Boxtel MP, Darwish M, Paty I, Patat A. Differential residual effects of zaleplon and zopiclone on actual driving: a comparison with a low dose of alcohol. Sleep. 2002;25:224-31.
• Voderholzer U, Riemann D, Hornyak M et al. A double-blind, randomized and placebo-controlled study on the polysomnographic withdrawal effects of zopiclone, zolpidem and triazolam in healthy subjects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251: 117-23.
• Voshaar RC, van Balkom AJ, Zitmann FG. Zolpidem is not superior to temazepam with respect to rebound insomnia: a controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 301-6.
• Wade A. G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007 Sep 14.
• Wolf B, Griffiths RR. Psysical dependence on benzodiazepines: differences within the class. Drug Alcohol Depend. 1991; 29: 153-6.

Opdateret 16 JUN 2010