xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
English

ACE-hæmmere/­angiotensin-2-antagonister

Ældre rekommandation. Ikke opdateret

Rekommandation

Lægemiddelgruppen omfatter ACE-hæmmerne, angiotensin-2 antagonisterne og reninhæmmeren aliskiren. Ved hjerteinsufficiens og nefropati hos type-1 diabetikere er ACE-hæmmere fortsat bedst dokumenterede, og rekommanderes derfor fremfor Angiotensin-2 antagonisterne og aliskiren. Ved hoste rekommanderes skift til en angiotensin-2 antagonist.

Ved hypertension og nefropati hos type-2 diabetikere må ACE-hæmmere og angiotensin-2 antagonister anses for ligeværdige førstevalg.

ACE-hæmmere (C09A, C09B)

Effekten af ACE-hæmmere anses for en klasseeffekt for alle relevante indikationer, selvom ikke alle stoffer er lige massivt dokumenteret i kliniske endepunktsstudier. Der er således ikke klinisk relevante forskelle i effekt og bivirkninger. Valget af ækvieffektive doser er både baseret på sammenlignende kliniske studier med blodtryk som det primære effektmål, og – overvejende placebokontrollerede – endepunktstudier. Captopril er ikke rekommanderet da det, som det eneste skal doseres 2-3 gange daglig. De angivne doser er anbefalede vedligeholdelsesdoser for behandling af hypertension, og kan betragtes som ækvieffektive. Enalapril er døgndækkende i doser på 10 mg og derover og øvrige kan alle doseres 1 gang daglig ved hypertension. (Ved hjerteinsufficiens skal flere midler doseres x 2). Præparater markeret med ­ har ikke tilskud.
 
Rekommanderet
­Benazepril 20-40 mg
Enalapril 20-40 mg (doser under 10 mg doseres x 2)
Fosinopril 40 mg
Lisinopril 20 mg
­Perindopril 5-10 mg
­Quinapril 20-40 mg
Ramipril 5-10 mg
Trandolapril 4 mg
 
Kombinationer
Enalapril og hydrochlorthiazid
Enalapril og lercanidipin
Lisinopril og hydrochlorthiazid
Ramipril og hydrochlorthiazid

Rekommanderet med forbehold eller i særlige tilfælde
­Perindopril og indapamid
 
Ikke rekommanderet
Captopril

Angiotensin-2 antagonister (C09C, C09D)

Effekten af angiotensin-2 antagonisterne må anses for en klasseeffekt for alle relevante indikationer, selvom ikke alle stoffer er lige massivt dokumenteret i kliniske endepunktsstudier. Flere stoffer (candesartan, losartan, valsartan) har den registrede indikation hjerteinsufficiens. Da der i øvrigt ikke er andre forhold, der synes at adskille effekt og bivirkninger af de forskellige angiotensin-2 antagonister, er det specialistgruppens og styregruppens vurdering, at der er tale om en klasseeffekt. Valget af ækvieffektive doser er både baseret på sammenlignende kliniske studier med blodtryk som det primære effektmål, og – overvejende placebokontrollerede - endepunktstudier. De angivne doser er ækvieffektive for behandling af hhv. hypertension (vedligeholdelsdosis) og hjerteinsufficiens (måldosis under hensyntagen til bivirkninger). Præparater markeret med ­ har ikke tilskud.

Rekommanderet

Lægemiddel

Hypertension (vedligeholdelsesdoser)

Hjerteinsufficiens (måldoser)

­Candesartan

8-16 mg

32 mg

­Eprosartan

600 mg

600 mg

­Irbesartan

150-300 mg

300 mg

Losartan

50-100 mg

150 mg

­Olmesartan

20-40 mg

40 mg

­Telmisartan

40-80 mg

80 mg

­Valsartan

80-160 mg

320 mg

Kombinationer

­Candesartan og hydrochlorthiazid
­Eprosartan og hydrochlorthiazid
­Irbesartan og hydrochlorthiazid
Losartan og hydrochlorthiazid

­Olmesartan og hydrochlorthiazid
­Telmisartan og hydrochlorthiazid
­Valsartan og hydrochlorthiazid
­Valsartan og amlodipin

Renin hæmmer (C09XA)

Aliskiren rekommanderes med forbehold da der ikke foreligger studier med kliniske endepunkter. Præparater markeret med ­ har ikke tilskud.

Rekommanderet med forbehold
­Aliskiren 150- 300mg

Kombinationer
Aliskiren og hydrochlorthiazid

Baggrundsnotat 

Lægemidler

Lægemiddelgruppen består af ACE-hæmmere (C09A) og angiotensin II-antagonister (C09C) en række kombinationer af disse stoffer med diuretika (C09B og C09D), samt andre midler med virkning på renin-angiotensinsystemet (C09X). De anvendes ved hypertension, hjerteinsufficiens, mikroalbuminuri hos diabetikere, diabetisk og ikke-diabetisk proteinuri og kronisk nefropati. ACE-hæmmere endvidere profylaktisk efter AMI. Yderligere består gruppen af reninhæmmeren aliskiren (C09XA) registreret til essentiel hypertension. Reninhæmmere repræsenterer en ny virkningsmekanisme, nemlig hæmning af renin, der er det første og hastighedsbegrænsende led i renin-angiotensinsystemet.

Effekt

Hypertension

Generelt er evidensniveauet for angiotensin II-antagonister, som har været markedsført i ca. 10 år mere beskedent end for ACE-hæmmere, som har været på markedet i mere end 20 år. Ved ukompliceret hypertension er effekten af ACE-hæmmere på morbiditet og mortalitet på niveau med diuretika og calciumantagonister (Brown 1998, ALLHAT 2002). Angiotensin II-antagonisterne har samme blodtryksreducerende effekt som andre antihypertensiva, og for enkelte stoffer er der vist effekt på kliniske endepunkter ved samtidig venstre ventrikelhypertrofi (Lindholm 2002). Aliskiren har en dokumenteret blodtrykssænkende effekt på lige fod med AT II-antagonisterne og ACE-hæmmerne hos patienter med let til middelsvær essentiel hypertension og hos type 2-diabetikere med hypertension. Studierne er af 4-8 ugers varighed og omfatter ikke kliniske endepunkter (Razilex præparatanmeldelse 2008).

Hjerteinsufficiens

ACE-hæmmere har en veldokumenteret effekt på hårde endepunkter hos patienter med hjerteinsufficiens (Cohn 1991, SOLVD 1991, CONSENSUS 1987), og venstre ventrikel dysfuntion efter AMI (AIRE 1993, Pfeffer 1992, Kober 1995). Der foreligger ikke kliniske studier, som viser forskel på, hvor hurtigt man kan optrappe til måldosis med henblik på at undgå hypotension. Der er heller ikke studier, som viser kliniske forskelle på TP-ratio for forskellige ACE-hæmmere.
 
For angiotensin II-antagonisterne har flere stoffer (candesartan, losartan og valsartan) den registrerede indikation hjerteinsufficiens. Da der ikke er andre forhold der synes at adskille effekten af de forskellige stoffer, er det specialistgruppens og styregruppens vurdering, at der er tale om en klasseeffekt. Måldosis ved hjerteinsufficiens er generelt højere end ved hypertension. I et studie fra 2009 resulterede losartan i en dosis på 150 mg i signifikant færre indlæggelser pga. hjerteinsufficiens end 50 mg (ARR=3%). Til gengæld resulterede den høje dosis i flere tilfælde af nedsat nyrefunktion (ARR=7%), hypotension (ARR=3%) og hyperkalæmi (4%), men ingen af disse bivirkninger medførte nogen forskel i ophør med behandlingen. Der var endvidere ingen forskel i totalmortalitet (Konstam 2009).
 
Samlet konkluderes, at der ikke er nogen effektmæssig fordel ved at en anvende en angiotensin II-antagonist frem for en ACE-hæmmer (Pitt 2000, Granger 2003, Yusuf 2003, Dickstein 2002). Angiotensin II-antagonisterne har således kun plads i behandlingen af hjerteinsufficiens ved intolerans (hoste) over for ACE-hæmmere.
 
Studier hvor ACE-hæmmer kombineres med angiotensin II-antagonist viser kun marginal effekt i forhold til enkeltstofferne (Krum 2004, Pfeffer 2003, McMurray 2003) og anbefales derfor ikke i almen praksis. Der bør i øvrigt generelt udvises forsigtighed ved kombinationsbehandling (Ontarget 2008). Hos patienter med høj kardiovaskulær risiko er kombinationsbehandling forbundet med øget risiko for fald i nyrefunktionen (ONTARGET, Lancet 2008).

Microalbuminuri

Type 1-diabetiske patienter med mikroalbuminuri bør – uanset blodtryksniveauet – behandles med en ACE-hæmmer for at forebygge udviklingen af diabetisk nefropati.
 
I Micro-HOPE studiet medførte behandling med ACE-hæmmer en betydelig reduktion i udviklingen af nefropati hos diabetikere (overvejende type 2) over 55 år med høj risiko for kardiovaskulær sygdom uanset tilstedeværelse af mikroalbuminuri eller hypertension. Desuden er det vist at ACE-hæmmere har en gavnlig effekt overfor kardiovaskulære hændelser hos type 2-diabetikere (Yusuf 2000) i hvert fald ved samtidig hjerte-kar-sygdom (MICRO-HOPE, Lancet 2000). Behandling af type 2-diabetikere med Angiotensin II-antagonister førte i IRMA II og MARVAL studierne til reduktion i nefropatiudvikling (Brenner 2001, Viberti 2002).
 
I DETAIL-studiet med 5 års observation viste sammenligning af ACE-hæmmer og angiotensin II-antagonist hos type 2-diabetikere med mikroalbuminuri eller let proteinuri identisk fald i nyrefunktion (Barnett 2004).
 
Kombinationsbehandling med ACE-hæmmer og angiotensin-2 antagonister hos hypertensive type 2-diabetikere med mikroalbuminuri medførte i CALM-studiet større fald i blodtryk og mikroalbuminuri end monoterapierne (Mogensen 2000). Dog er forskellen i mikroalbuminuri ikke genfundet i CALM2-studiet (Andersen 2005) , hvilket sår tvivl om øget effekt af kombinationsbehandling med ACE-hæmmer og angiotensin-2 antagonist set i forhold til monoterapi.

Proteinuri

Proteinuri er en risikofaktor for progression af kronisk nyresygdom. ACE-hæmmere og angiotensin II-antagonister har antiproteinurisk virkning ved proteinuri, og der er nogen holdepunkt for, at kombinationsbehandling har større antiproteinurisk virkning end stofferne hver for sig i optimal dosering (Kunz 2008). Det gælder såvel patienter med diabetes som uden diabetes med mikroalbuminuri eller proteinuri. I et enkelt studie er der fundet lidt større antiproteinurisk virkning af telmisartan end af losartan (29,8% versus 21,4%), ved diabetisk nefropati (Bakris 2008).

Kronisk nefropati

Behandling med ACE-hæmmer reducerer progressionen af kronisk nyreinsufficiens ved type 1-diabetes med nefropati (Lewis 1993) og ved ikke-diabetisk nefropati (Giesen 1997, Jafar 2001; 135: 73-87). I RENAAL og IDNT ved type 2-diabetes med nefropati blev det primære endepunkt, som var en kombination af udvikling af terminalt nyresvigt, fordobling af plasmakreatinin eller død uanset årsag, nået af færre behandlet med angiotensin II-antagonister end med placebo eller amlodipin (Brenner 2001, Lewis 2001).
 
Kombinationsbehandling er undersøgt i et mindre studie (COORPORATE) ved ikke-diabetisk nefropati. Her fandtes ingen forskel mellem ACE-hæmmer og angiotensin II-antagonist, men en fordel ved kombinationsbehandling (kombineret endepunkt: fordobling af plasmakreatinin eller dialysebehov) trods identisk blodtryksniveauer (Nakao 2003).
 
Gavnlig virkning af ACE-hæmning er således veldokumenteret ved type 1-diabetes med nefropati samt ved ikke-diabetisk nefropati, og angiotensin II-antagonist ved type 2-diabetes med nefropati. Den optimale nyrebeskyttende dosering er ikke afklaret, højdosering kræver nøje kontrol af nyrefunktion (ROAD 2007, J Am Soc Nephrol 2007). Der er på nuværende tidspunkt ikke grundlag for en generel anbefaling af kombinationsbehandling.
 
Hos patienter med diabetisk nefropati resulterede aliskiren kombineret med losartan i en 20% reduktion i albumin/kreatinin-ration i forhold til en 12,5% reduktion for losartan alene, men den kliniske betydning heraf er ukendt (Parvin 2008).

Bivirkninger

ACE-hæmmerne tolereres godt, men irritationshoste ses hos ca. 5- 20 %. Denne bivirkning ses sjældent for angiotensin II-antagonisterne. Hvis hosten er generende for patienten, må der således skiftes til en angiotensin II-antagonist (TRANSCEND 2008). Andre bivirkninger såsom diare, angioødem og hyperkaliæmi ses for begge lægemiddelgrupper. I et studie fandt man en lille, men signifikant mindre forekomst af angioødem for telmisartan end for ramipril (0,2% svarende til NNH på 500)  (Ontarget 2008).
 
Aliskiren har sjældent bivirkninger i form af hovedpine, naso-pharyngitis, svimmelhed og diarré.
 
Ved nyreinsufficiens skal dosis af ACE-hæmmere reduceres (undtagelse er fosinopril, der både udskilles renalt og hepatisk). Det anbefales at udvise stor forsigtighed ved anvendelse af angiotensin II-antagonister til patienter med tidligere angioneurotisk ødem under ACE- hæmmer behandling, idet der er en øget risiko for også at udvikle angioneurotisk ødem. Begge stofgrupper er relativt kontraindiceret ved nyrearterie stenose.

Interaktioner

Begge stofgrupper kan give øget risiko for hyperkaliæmi ved indgift af kalium eller kaliumbesparende diuretika (klinisk betydning ved nedsat nyrefunktion). Samtidig behandling med NSAID (primært vist for indometacin) kan nedsætte den blodtrykssænkende effekt, og kan i sjældne tilfælde medføre svær nyreinsufficines. Endvidere er der øget risiko for lithiumtoxicitet ved samtidig indgift heraf. Samtidig intagelse af jern kan hæmme absorptionen af ACE-hæmmer (fx nedsat AUC for captopril med 37 %). 

Forfattere

Udarbejdet af IRF med deltagelse af følgende eksterne specialister:

  • Bo Christensen (Dansk Selskab for Almen Medicin)
  • Anders Junker (Dansk Cardiologisk Selskab)
  • Preben Holme (Dansk Selskab for Almen Medicin)
  • Anne-Lise Kamper (Dansk Nefrologisk Selskab)
  • Tage Lysbo Svendsen (Dansk Hypertensions Selskab).

Referencer

  • AIRE Study Group. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. The Acute Infarction Ramipril Efficacy. Lancet. 1993;342: 821-8.
  • ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288: 2981-97.
  • Andersen NH, Poulsen PL, Knudsen ST et al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hypertensive patients with diabetes. Diabetes Care 2005; 28:273-7.
  • Bakris G, Burgess E, Weir M et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74: 364-9.
  • Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al. Angiotensin-2-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. (DETAIL) study group. NEJM 2004; 351: 1952-61.
  • Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-869.
  • Brown NJ, Vaughan DE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation. 1998; 97:1411-20.
  • Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, Cobb F et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325(5):303-10.
  • CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enanapril on mortality in servere congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study. NEJM 1987; 316: 1429-35.
  • Dickstein K, Kjekshus J. Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet. 2002;360:752-60.
  • Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000; 355: 253-9.
  • GISEN Group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-63.
  • Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-776.
  • Jafar TH, Schmid CH, Landa M et al.  Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Progression of Nondiabetic Renal Disease Ann Intern Med 2001; 135: 73-87.
  • Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. NEJM 1995; 333: 1670-6.
  • Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study) a randomised, doubleblind trial. Lancet 2009; 374; 1840-8.
  • Krum H, Carson P, Farsang C, et al. Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT. Eur J Heart Fail. 2004; 6: 937-45.
  • Kunz R, Friedrich C, Wolbers M et al. Meta-analysis: Effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;148:30-48.
  • Lewis EJ, Hunsicker LG, BainRP et al. The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. NEJM 1993;329:1456-1462.
  • Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.
  • Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B et al. LIFE Study Group.Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study: a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:1004-10.
  • McMurray JJ, Ostergren J, Svedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-71.
  • Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RV, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.
  • Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1230.
  • Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.
  • Parving HH, Persson F, Lewis JB et al. AVOID Study Investigators.Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008; 358: 2433-46.
  • Pfeffer MA, Braunwald ME, Moye LA et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial (The SAVE Investigators). NEJM 1992; 327: 669-77.
  • (Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003;362:759-66).
  • Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ et al. Valsartan, Captopril, og both in Myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, ot both. NEJM 2003; 349: 1893-1906.
  • Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582-1587.
  • Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on lang-term ramipril: Rein follow-up trial.GISEN. Lancet 1998; 352: 1252-6.
  • Razilex Præparatanmeldelse fra IRF 2008.
  • SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure..N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
  • TRASCEND.Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;
  • Viberti G, Wheeldon NM; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation. 2002; 106: 672-8.
  • Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. NEJM 2000; 342:145-53.
  • Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362:777-781.
Opdateret 07 MAR 2011