xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" viewBox="0 0 54 54">
English

Mysimba® (bupropion + naltrexon)

Præparatanmeldelse: Endnu et lægemiddel til overvægt med begrænset plads i behandlingen.

Endnu et lægemiddel til overvægt med begrænset plads i behandlingen. 

Konklusion

Et års behandling med Mysimba medfører gennemsnitligt betragtet et statistisk signifikant og klinisk relevant vægttab (≥5% af initial kropsvægt) og NNT for at opnå dette er 4. Effekt ud over et år, og også efter evt. behandlingsophør, er dog ukendt. Opnås der ikke et klinisk relevant vægttab inden for 16 ugers bør behandlingen seponeres. Et enkelt studie, som inkluderede overvægtige personer med type 2-diabetes, viste en lille gunstig effekt på HbA1c, som formentligt skyldes vægttab.

De hyppigste bivirkninger ved Mysimba-behandling er kvalme, opkastning og hovedpine. Disse bivirkninger vil ofte aftage inden for en måned efter behandlingsopstart, men der er imidlertid påvist en statistisk signifikant øget sandsynlighed for behandlingsophør pga. netop bivirkninger i forhold til placebo. Der var gennemsnitligt en lille blodtryksstigning, og knap 2% udgik i løbet af de første 16 uger grundet vedvarende forhøjet blodtryk, hvorfor regelmæssig kontrol af blodtryk ved behandling med  Mysimba anbefales. Foreløbige tilgængelige data for kardiovaskulære hændelser tyder dog på en neutral effekt.

Det er IRF´s samlede vurdering, at Mysimbas lille til moderate vægtreducerende effekt samt bivirkninger betyder, at det har en begrænset plads i behandlingen af patienter med overvægt. Under hensyntagen til kontraindikationer og interaktionspotentiale kan præparatet forsøges til voksne med svær overvægt, hvor et vægttab vurderes at medføre en betydelig forbedring af vægtrelaterede symptomgivende gener (fx smerter fra vægtbærende led eller søvnapnø), eller hvor et vægttab er påkrævet i forhold til at kunne gennemføre en operation. Dog bør behandling med orlistat være afprøvet eller vurderet kontraindiceret, da behandlingsprisen er betydelig lavere og orlistat potentielt har færre bivirkninger, trods sandsynligheden for at opnå et betydende vægttab er noget lavere med orlistat. Patienten bør være stærkt motiveret for behandling med Mysimba efter information om den forventede effekt og mulige bivirkninger af behandlingen samt pris. I forhold til pris kan muligheden for at få enkelttilskud være afgørende.

Baggrund

Mysimba blev markedsført oktober 2017 og er godkendt som supplement til en kaloriereduceret kost og øget fysisk aktivitet til regulering af vægt hos voksne patienter med et indledende BMI ≥ 30 eller et BMI ≥27 sammen med en eller flere vægt-relaterede komorbiditet (fx type 2-diabetes, dyslipidæmi, eller kontrolleret hypertension) (1). Dosis optitreres over 4 uger fra 90+8 mg x 1 i uge 1 til 180+16 mg x 2 fra og med uge 4. Behandlingen bør seponeres hvis der efter 16 uger, ikke er opnået et vægttab på min. 5% af initial kropsvægt.

Den appetitregulerende neurokemiske mekanisme af bupropion-naltrexon er ikke fuldt afklaret. Lægemidlet har to komponenter: naltrexon, en µ-opioid antagonist, og bupropion, en svag hæmmer af neuronal dopamin- og noradrenalin-reuptake. Disse komponenter påvirker vigtige områder i hjernen, herunder hypothalamus og det mesolimbiske dopaminerge belønningssystem. I Danmark er bupropion som enkeltstof godkendt til behandling af tobaksafhængighed og i bl.a. USA til behandling af depression. Naltrexon som enkeltstof er godkendt til behandling af alkohol- og opioidafhængighed.

Mysimba indgår i den nationale rekommandationsliste for farmakologisk behandling af overvægt udarbejdet af IRF, hvor det er rekommanderet i særlige tilfælde. Den nationale rekommandationsliste rekommanderer ligeledes både orlistat og liraglutid i særlige tilfælde, hvorimod amfepramon ikke rekommanderes (3).

Effekt

Vægtændring

Sammenlignet med placebo er der for bupropion-naltrexon påvist statistisk signifikant forskel mht. vægttab efter 1 års behandling (-4,95 kg [-5,54 til -4,36]). Ligeledes øger behandling med bupropion-naltrexon sandsynligheden for at opnå et vægttab på ≥5% efter et år (OR = 3,90 [2,91 til 5,22]) (3), svarende til en NNT på 4 [3-5] (baseret på en hyppighed i placebogruppen på 21%).

Opnås der ikke et vægttab på min. 5% af initial kropsvægt er det mindre sandsynligt at et signifikant vægttab kan opnås ved fortsat behandling. I produktresumeet er det anført, at behandlingen bør afbrydes efter 16 uger, hvis der ikke er opnået et vægttab på min. 5% af initial kropsvægt (1). En netværksmetaanalyse har vist statistisk signifikant større sandsynlighed for at opnå et vægttab på 5% med bupropion-naltrexon i forhold til orlistat (OR = 1,74 [1,09 til 1,96]) samt tenderende ringere effekt sammenholdt med liraglutid trods estimatet ikke var statistisk signifikant (OR = 1,4 [0,96 til 2,18]) (3).

 

Udvikling af diabetes

Et studie, som inkluderede overvægtige personer med type 2-diabetes (HbA1c 53-86 mmol/mol [7-10%], BMI ≥ 27) fandt efter 56 ugers behandling med bupropion-naltrexon (n = 265) sammenlignet med placebo (n = 159), en statistisk signifikant forskel i HbA1c (absolut ændring i HbA1c for bupropion-naltrexon -0,63% vs. -0,14% for placebo, placebo-korrigeret absolut difference i HbA1c -0,49%-points [-0,71 til -0,27]) (4).

Bivirkninger

Psykiske bivirkninger

I produktresumeet er under ”psykiske forstyrrelser” anført, at angst og søvnløshed er ”meget almindelige” bivirkninger, dvs. forekommende med en frekvens på ≥10%. Depression er anført som en almindeligt forekommende bivirkning (frekvens 1-10%). De samlede sikkerhedsdata fra registreringsstudierne, finder, at incidensen af angst var 6,0% blandt bupropion-naltrexon-behandlede og 4,4% blandt dem, som fik placebo (svarende til en Number Needed to Harm [NNH] på 63). Incidensen af søvnforstyrrelser, hyppigst søvnløshed, var 10,8% blandt bupropion-naltrexon-behandlede og 7,1% blandt dem, som fik placebo (svarende til en NNH på 27). For depression fandtes incidenser på hhv. 2,8% og 3,4% (svarende til en NNT på 167) (behandlingsperiode var 56 uger i alle registreringsstudier) (4).

Ophør med behandling grundet bivirkninger

Sammenlignet med placebo er der for bupropion-naltrexon påvist en signifikant øget sandsynlighed for behandlingsophør grundet bivirkninger (OR = 2,60 [2,15 til 3,14] (3), svarende til en NNH på 7 [5 til 9]). Behandlingsophør i registreringsstudierne skete typisk i dosis-eskaleringsfasen, dvs. inden for de første fire uger efter behandlingsopstart (bivirkningsrelateret ophør for bupropion-naltrexon vs. placebo: 17,4% vs. 4,4%, svarende til en NNH på 8). Kvalme, opkastning og hovedpine var de bivirkninger, der hyppigst forårsagede behandlingsophør. I dosiseskaleringsfasen var incidensen af kvalme 5,5% blandt bupropion-naltrexon-behandlede og <0,1% (n=1) blandt dem, som fik placebo (svarende til en NNH på ~19). En netværksmetaanalyse har vist statistisk signifikant større sandsynlighed for behandlingsophør grundet bivirkninger med bupropion-naltrexon i forhold til orlistat (OR = 1,44 [1,07 til 1,95]) samt sammenlignelig sandsynlighed i forhold til liraglutid (OR = 1,11 [0,74 til 1,72]) (3).

 

Kardiovaskulære komplikationer og mortalitet

I registreringsstudierne blev der observeret forskelle i både puls og blodtryk mellem dem, som fik bupropion-naltrexon og dem, som fik placebo.  Der var gennemsnitligt en lille blodtryksstigning, men knap 2% udgik i løbet af de første 16 uger grundet vedvarende forhøjet blodtryk og derfor  anbefales, jf. produktresumeet, regelmæssig blodtryk kontrol (1). På den baggrund blev der initieret et randomiseret, kontrolleret non-inferiority studie med det formål at undersøge den kardiovaskulære sikkerhed af bupropion-naltrexon (3,5). Studiet inkluderede knap 9.000 overvægtige patienter med øget kardiovaskulær risiko og havde major cardiovascular adverse events (MACE; kardiovaskulær død, ikke-fatal apopleksi eller ikke-fatal myokardieinfarkt) som primære sammensatte outcome. Studiet blev stoppet før tid pga. offentliggørelsen af en interim-analyse (efter 25% af de forventede MACEs), som umiddelbart viste en gunstig kardiovaskulær effekt af bupropion-naltrexon. Denne blev dog ikke genfundet i en efterfølgende end-of-study-analyse, som viste en mulig neutral effekt på kardiovaskulære endepunkter på kort sigt (bemærk en præspecificeret øvre konfidensgrænse for non-inferiority på 1,4): I løbet af den afkortede studie-løbetid på 3 år var der således 119 (2,7%) i bupropion-naltrexon-gruppen og 124 (2,8%) i placebo-gruppen, som fik et MACE, svarende til en hazard ratio på 0,95 (99,7% konfidens-interval 0,65 til 1,38) (5). Som led i den Europæiske godkendelse er endnu et kardiovaskulær sikkerhedsstudie iværksat, som forventes afsluttet i 2022 (4).  Samlet bør man på baggrund af ovenstående være forsigtig med at drage nogle endelige konklusioner vedr. den kardiovaskulære sikkerhed af bupropion-naltrexon, men foreløbige data synes at tyde på en neutral effekt.

Gastrointestinale bivirkninger 

I produktresumeet er mavesmerter, kvalme, opkastninger og forstoppelse anført som ”meget almindelige” bivirkninger, dvs. forekommende med en frekvens på ≥10%. For registreringsstudierne samlet set var de hyppigst forekommende gastrointestinale bivirkninger til bupropion-naltrexon kvalme (bupropion-naltrexon vs. placebo: 31,8% vs. 6,7%, svarende til en NNH på 4), forstoppelse (18,1% vs.7,2%, svarende til en NNH på 10) og opkastning (9,9% vs. 2,9%, svarende til en NNH på 15). Personer med type 2-diabetes havde flere og ofte mere svære gastrointestinale bivirkninger end den øvrige studiepopulation. For førstnævnte gruppe var eksempelvis incidensen af kvalme 42,3% for bupropion-naltrexon-behandlede og 7,1% for dem, som fik placebo. For den ikke-diabetiske studie-population var de tilsvarende incidenser hhv. 31,1% og 6,7%. Gældende for den samlede population opstod de fleste tilfælde af gastrointestinale bivirkninger inden for den første måned efter behandlingsopstart. Opkastninger ophørte typisk spontant inden for den første uge; kvalme og forstoppelse oftest inden for de første fire uger efter behandlingsopstart (4).


Ophør med behandling

Samlet i registreringsstudier blev 2.510 forsøgspersoner randomiseret til behandling med bupropion-naltrexon; 1.351 (53,8%) af disse gennemførte. Tilsvarende blev 1.448 randomiseret til placebo, hvoraf 775 (53,5%) gennemførte (4). Studiefrafald for de to grupper må således siges at være sammenlignelige.

 

Kontraindikationer       

• Patienter med ukontrolleret hypertension

• Patienter med aktuelle krampeanfald eller tidligere krampeanfald.

• Patienter med en kendt tumor i centralnervesystemet

• Patienter med igangværende opioid-, alkohol- eller benzodiazepin-afvænning

• Patienter med tidligere bipolar lidelse

• Patienter i enhver form for samtidig behandling, der indeholder bupropion (fx Zyban®) eller naltrexon (fx Adepend®)

• Patienter med en nuværende eller tidligere diagnose på bulimi eller anorexia nervosa

• Patienter, der er i behandling med opioider på grund af naltrexons modsatrettede virkning på opioidreceptoren

• Patienter, der får samtidig administration af monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere). Der skal gå mindst 14 dage mellem seponering af MAOI og igangsættelse af behandling med Mysimba

• Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 10-15).

• Patienter med nyresvigt i terminalfasen (GFR < 30 ml/min/1,73m2).

Andre særlig opmærksomhedspunkter (for den fulde liste over advarsler etc. henvises til produktresumeet)

  • Selvmord og selvmordsadfærd: Behandlingen med Mysimba bør følges med tæt overvågning af patienterne, navnlig dem med høj risiko - især tidligt i behandlingen og efter dosisændringer
  • Krampeanfald: Lille øget risiko for krampeanfald, men især patienter med prædisponerende faktorer så som hovedtraume; overdreven brug af alkohol eller afhængighed af kokain eller stimulanser; risiko for hypoglykæmi (hvorfor behandling med insulin og andre antidiabetka bør vurderes); samtidig behandling med lægemidler, der kan nedsætte krampetærsklen, herunder antipsykotika, antidepressiva, malariamidler, tramadol, theophyllin, systemiske steroider, quinoloner og sederende antihistaminer.
  • Forbruget af alkohol under Mysimba-behandling bør minimeres eller undgås.
  • Forhøjet blodtryk: Der er i klinisk praksis med andre bupropion-holdige produkter blevet rapporteret om forhøjet blodtryk, i nogle tilfælde alvorlige, der kræver akut behandling. Blodtryk og puls skal måles før igangsættelse af behandling med Mysimba og bør vurderes med jævne mellemrum i overensstemmelse med sædvanlig klinisk praksis. Hvis patienter oplever klinisk relevante og vedvarende stigninger i blodtryk eller puls som følge af behandling med Mysimba, bør det seponeres. Mysimba bør gives med forsigtighed til patienter med kontrolleret hypertension og må ikke gives til patienter med ukontrolleret hypertension.

Interaktioner

  • Bupropion-naltrexon må ikke anvendes sammen med MAO-hæmmere (se kontraindikationer ovenfor).
  • Bupropion-naltrexon må ikke anvendes til patienter i fast eller intermitterende opioid- eller opioid-agonist-behandling (fx metadon) eller til patienter i opioid-afvænning.
  • Bupropion-naltrexon bør anvendes med forsigtighed sammen med lægemidler, som er substrater for CYP2B6 (fx cyclophosphamid), som inducerer CYP2B6 (fx carbamazepin, phenytoin og ritonavir), og/eller som inhiberer CYP2B6 (fx orphenadrin og clopidogrel). Desuden bør udvises forsigtighed ved lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6 (fx flere SSRI-præparater, tricykliske antidepressiva, antipsykotika, beta-blokkere, type 1C antiarytmika og tamoxifen) da bupropion hæmmer CYP2D6.
  • Levodopa og amantadin: Samtidig behandling kan øge risikoen for fx kvalme, opkastning og neuropsykiatriske bivirkninger.
  • Alkohol: Der er rapporteret om neuropsykiatriske hændelser og/eller reduceret alkoholtolerance hos patienter, der indtager alkohol under bupropion-behandling.

Pris

Oversigt over lægemidler godkendt til behandling af overvægt­

Lægemiddel

Anbefalet daglig vedligeholdelsesdosis1

Pris for en uges behandling2

Tilskud

Mysimba®

(Bupropion-naltrexon)

180+16 mg x 2 p.o.

233 kr.

(billigste enhedspris 8,3 kr.)

Enkelt-tilskud5

Saxenda®

(Liraglutid)

3 mg x 1 s.c.

595 kr.

(billigste enhedspris 169,9 kr.)

Enkelt-tilskud5

Orlistat®, Xenical®

(Orlistat)

120 mg p.o.

i forbindelse med et (fedtholdigt) hovedmåltid3

80 kr.4

(billigste enhedspris 3,8 kr.)

Enkelt-tilskud5

­Bemærk at amfepramon (Regenon®) ikke er medtaget i tabellen, da dette præparat på baggrund af effekt- og sikkerhedsprofil ikke kan rekommanderes til behandling af overvægt (2).

1) Iht. produktresume (www.produktresume.dk)

2) Pris beregnet pba. angivet vedligeholdelsesdosis samt billigste enhedspris anført på www.medicinpriser.dk (tilgået 02-08-2018).

3) Bemærk at orlistat 60 mg fås i håndkøb. Orlistat 120 mg er receptpligtigt.

4) For prisberegning er forudsat et indtag af tre hovedmåltider dagligt.

5) Vejledende betingelser for at opnå enkelttilskud: BMI > 35 og livstruende, relaterede følgesygdomme (fx hjerte/karsygdomme eller diabetes) og utilstrækkeligt respons på et superviseret non-farmakologisk vægttabsbehandling og der har været forsøgt behandling med et billigere lægemiddel med utilstrækkelig effekt eller uacceptable bivirkninger eller der er kontraindikationer samt at patienten er stærkt motiveret for vægttab og følges i et vægtreducerende program fx hos egen læge eller i et kommunalt tilbud. Tilskudsbevilling er begrænset til fire måneder; kan efter genansøgning evt. forlænges i yderligere otte måneder, hvis der er opnået vægttab på min. 5% (6).

 

Referencer

1. European Medicines Agency. Summary of product characteristics - Mysimba. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003687/WC500185580.pdf

2. Farmakologisk behandling af overvægt. Den Nationale Rekommandationsliste. IRF. Sundhedsstyrelsen. https://www.sst.dk/da/Viden/Laegemidler/Anbefalinger/Den-Nationale-Rekommandationsliste-_NRL_/Farmakologisk-behandling-af-overvaegt

3. Khera R, Murad MH, Chandar AK, Dulai PS, Wang Z, Prokop LJ, et al. Association of Pharmacological Treatments for Obesity With Weight Loss and Adverse Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Jun 14;315(22):2424–34.

4. European Medicines Agency. Assessment report for Mysimba. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003687/WC500185582.pdf

5. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, Wadden T, Buse JB, Bakris G, et al. Effect of Naltrexone-Bupropion on Major Adverse Cardiovascular Events in Overweight and Obese Patients With Cardiovascular Risk Factors: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Mar 8;315(10):990–1004.

6. Information om enkelttilskud til Saxenda, Mysimba og Orlistat. Lægemiddelstyrelsen 2018. https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/tilskud/individuelle-tilskud/enkelttilskud/vejledende-kriterier/fedme-saxenda/

Opdateret 21 AUG 2018