Bilag B. Toksikologisk baggrund
[Forside] [Indholdsfortegnelse] [Gå til bund] [Forrige dokument] [Næste dokument]
Ved John Christian Larsen
Indholdet af chlorholdige pesticider og PCB i dansk modermælk blev første gang vurderet i 1983 og igen i 1987, hvor også dioxiner i dansk modermælk blev vurderet (1,2). Siden er der internationalt foretaget adskillige vurderinger, især af dioxinerne og PCB. Således er der foretaget en nordisk risikovurdering af PCB (3), ligesom WHO har vurderet dioxiner og PCB (4-6). I de senere vurderinger har spørgsmålet om, hvorvidt udsættelse for disse stoffer under graviditeten udgør en risiko for fostret, især med hensyn til udvikling af centralnervesystemet, fået mere opmærksomhed, og den direkte eksponering via modermælken er blevet tillagt mindre betydning. WHO har for nyligt foretaget en revurdering af dioxiner og dioxin-lignende PCB (7).
Den videnskabelige litteratur vedrørende disse stoffer er meget omfattende. Den efterfølgende gennemgang er baseret på denne litteratur, men af pladshensyn medtages primært oplysninger, som skønnes at have direkte relevans for vurdering af modermælk, og der refereres primært til litteraturoversigter og monografier.
Ved vurderinger af kemiske stoffer anvendes ofte begrebet ADI/TDI (Acceptabel/Tolerabel Daglig Indtagelse for mennesker), som angiver den daglige mængde, som mennesker kan indtage hele livet igennem uden erkendbar risiko for sundhedsskader. ADI anvendes for stoffer, som tillades anvendt ved produktionen af fødevarer, fx tilsætningsstoffer og pesticider, mens TDI anvendes for stoffer, der forekommer som utilsigtet forurening. Der er internationale retningslinier for, hvilke sikkerhedsmæssige (toksikologiske) undersøgelser der er nødvendige, og hvordan der tages højde for en række usikkerheder ved at anvende usikkerhedsfaktorer.
Ud fra de foreliggende toksikologiske, epidemiologiske og andre undersøgelser fastlægges NOAEL ("no observed adverse effect level"), som er den højeste daglige dosis i mg/kg legemsvægt, der ikke har forårsaget skadelige virkninger i den mest følsomme, relevante undersøgelse. Der anvendes som regel resultater fra dyreforsøg, da det er sjældent, at der foreligger relevante og tilstrækkeligt følsomme undersøgelser i mennesker. Ved fastsættelsen af ADI/TDI reduceres denne dosis med en usikkerhedsfaktor, der skal tage højde for ekstrapolation af resultater fra dyr til menneske, de variationer, der findes i følsomhed og levevis blandt mennesker samt den usikkerhed, der ligger i vurderingen af selve undersøgelsen. Det skal understreges, at ADI/TDI ikke er en faregrænse, men en sikkerhedsgrænse, som angiver den mængde, der kan indtages dagligt livet igennem uden erkendbar sundhedsmæssig risiko. Overskridelser af ADI gennem kortere varende tidsperioder udgør ikke en risiko, blot den gennemsnitlige indtagelse over lang tid ikke overstiger ADI.
Hvis de sikkerhedsmæssige undersøgelser peger på, at gravide (fostret) eller børn kan være mest følsomme, er det disse undersøgelser, der lægges til grund for ADI/TDI fastsættelsen.
I Tyrkiet forårsagede længere tids daglig udsættelse for høje doser HCB en epidemi af hudsygdommen porphyria cutanea tarda (PCT) blandt personer, som ved en fejltagelse konsumerede brød fremstillet af korn behandlet med HCB. Ud over hudsymptomer gav eksponeringen også anledning til skader på nervesystemet og leveren. Hos børn under 1 år, som spiste det forurenede brød, var der en meget høj dødelighed. I børn, som havde været eksponeret via modermælken, er der rapporteret om symptomer fra huden og nedsat vækst. Den præcise eksponering kendes ikke (8).
Dyreforsøg viser, at en af de mest markante effekter af HCB er påvirkning af leverens biosyntese af hæm, en jernholdig forbindelse, som blandt andet indgår i blodets hæmoglobin. Påvirkningen medfører udvikling af porphyri, hvor der ses øget ophobning i kroppen og udskillelse i urin af jernholdige forbindelser, porphyriner. Porphyri er påvist i forskellige dyrearter, i rotter med doser på 2,5 mg/kg legemsvægt/dag igennem længere tid. I svin er der konstateret øget udskillelse af coproporphyriner i urinen efter 0,5 mg/kg legemsvægt/dag i 3 måneder. 0,05 mg/kg legemsvægt/dag viste ingen effekt (8).
HCB kan forøge (inducere) leverens indhold af mikrosomale enzymsystemer, som har stor betydning for omdannelsen (afgiftning) af fremmede kemiske stoffer og for omsætningen af kroppens kønshormoner og specielle fedtstoffer. HCB kan også bindes til Ah-receptoren ligesom dioxinerne, men er ikke nær så potent (8).
I adskillige kroniske undersøgelser er der set histopatologiske forandringer i leveren hos rotter eksponeret for mellem 0,25 og 0,6 mg/kg legemsvægt/dag, mens doseringsniveauerne, som ikke havde nogen effekt (NOAEL), var fra 0,05 til 0,07 mg/kg legemsvægt/dag. Ændringer i hjernens indhold af transmittersubstanser (neurotransmittere) er set i afkom af mink efter 0,16 mg/kg legemsvægt/dag (8).
HCB-eksponering kan påvirke immunsystemet, hvilket er påvist i mus, rotter, hunde og aber. I rotter, som blev påvirket i fostertilstanden (in utero) og 5 uger efter fødslen, havde 0,2 mg/kg legemsvægt/dag en marginal effekt på visse immunparametre. En række undersøgelser peger også på, at gentagen eksponering for HCB kan påvirke den mandlige reproduktionsevne i en række dyrearter, men der kræves relativt høje doser. Således har 30 mg/kg legemsvægt/dag i 21 dage nedsat serum-testosteron niveauet i hanmus, formentlig på grund af induktion af leverens enzymsystemer. I svin har 50 mg/kg legemsvægt/dag i 90 dage medført histologiske forandringer i testiklerne og forsinket modning af sædceller. HCB har også givet degenerative forandringer i reproduktionsvæv hos hunaber. I hunrotter bevirkede HCB øgede progesteronniveauer, men der sås ingen østrogen effekt (8).
I et 4-generationsstudie i rotter sås nedsat kuldstørrelse, øget antal dødfødte unger og nedsat overlevelse i unger som følge af 4 mg/kg legemsvægt/dag. NOAEL var 1 mg/kg legemsvægt/dag (8).
HCB inducerer tumorer i lever, thyroidea (skjoldbruskkirtel), parathyroidea og nyrer i mus, rotter og hamstre. HCB beskadiger ikke arveanlæggene, dvs. har ikke genotoksisk effekt, og den kræftfremkaldende effekt anses for at være betinget af forudgående toksiske effekter på cellerne, hvorfor doser, som ikke er toksiske, heller ikke anses for at kunne inducere kræft (8).
Den amerikanske miljøstyrelse US EPA har fastsat en RfD (svarer til TDI) for HCB's ikke-kræftfremkaldende effekter på 0,0008 mg/kg legemsvægt/dag baseret på et NOEL på 0,08 mg/kg legemsvægt/dag i et 130 ugers fodringsforsøg i rotter med in utero eksponering (9). Forsøgdyrene var født af han- og hunrotter, der blev fodret med HCB i 90 dage og gennem drægtighedsperioden og diegivningsperioden. Med 0,3 mg/kg legemsvægt/dag sås leverforandringer. Med højere doser sås øget dødelighed blandt afkom, levertoksicitet, som inkluderede øget leverporphyrin-niveauer, og kroniske nyreskader (i handyr). Den anvendte usikkerhedsfaktor var 100. HCB's evne til at inducere porphyri er set i alle undersøgte dyrearter undtagen hunde.
IPCS (International Programme on Chemical Safety) under WHO har i 1998 foreslået en TDI for HCB's ikke-kræftfremkaldende effekter på 0,00017 mg/kg legemsvægt baseret på et NOAEL på 0,05 mg/kg legemsvægt/dag for levereffekter i svin og anvendelse af en usikkerhedsfaktor på 300, mens 0,00016 mg/kg legemsvægt/dag blev foreslået som vejledende værdi med hensyn til HCB's kræftfremmende effekt, baseret på en usikkerhedsfaktor på 5000 i forhold til resultater fra rotteforsøg (8).
[Forside] [Indholdsfortegnelse] [Top] [Forrige dokument] [Næste dokument]
Sundhedsstyrelsen Version 1.1 den 16. november 1999
Denne publikation findes på adressen: http://www.sst.dk/publ/publ1999/modermaelk/
Copyright (c) Sundhedsstyrelsen, 1999