Graviditet og alkohol Overskrift niveau 1: Graviditet og alkohol Tilbage til oldtiden har det vret kendt, at alkoholindtagelse hos gravide kan skade fosteret og allerede i 1800 tallet kom de frste resultater fra egentlige befolkningsundersgelser, der viste, at alkohol i strre mngder i graviditeten kan give fosterskader. Sundhedsstyrelsen har i mange r haft en restriktiv holdning til alkoholindtagelse i graviditeten og har opereret med en "nul" grnse. Denne grnse byggede primrt p undersgelser af det Ftale alkoholsyndrom, p et tidspunkt hvor den nedre grnse for alkoholindtagelse var meget usikker. Denne anbefaling var helt i overensstemmelse med de fleste andre vestlige lande. Sundhedsstyrelsen nedsatte i efterret 1998 en arbejdsgruppe med henblik p vurdering af retningslinjer for alkoholindtagelse i graviditeten. Som baggrundsmateriale blev anvendt en gennemgang af den tilgngelige videnskabelige litteratur, foretaget af lge Ulrik Kesmodel. Arbejdsgruppen bestod af professor, overlge, dr. med. Jrgen Falck Larsen, Amtssygehuset i Herlev, chefjordemoder Hanne Kjrgaard Nielsen, Hvidovre Hospital, professor Jrn Olsen, Institut for Epidemiologi & Socialmedicin, rhus Universitet, professor, overlge Niels Jrgen Secher, Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Skejby Sygehus, lge Ulrik Kesmodel, Perinatal Epidemiologisk Forskningsenhed, Skejby Sygehus og afdelingslge May Olofsson, Hvidovre Hospital. Fra Sundhedstyrelsen har deltaget afdelingslge, dr. med. Lars Mller. Arbejdsgruppen har p baggrund af den videnskabelige litteratur vurderet, at der ikke lngere er videnskabeligt belg for at opretholde en nul grnse, men at det til gengld er vigtigt, at den gravide ikke drikker mere end hjest en genstand i dgnet og ikke hver dag. Sundhedsstyrelsen takker arbejdsgruppen for deres bidrag til de nye publikationer, der udover denne publikation, som er en litteraturgennemgang til brug for social- og sundhedspersonale og andre interesserede, omfatter en pjece til brug for de gravide kvinder. Det er styrelsens hb, at den grundige litteraturgennemgang vil vre en sttte i det arbejde, der skal foreg i konsultationerne og p jordemodercentrene. Selv om der reelt er tale om en mindre restriktiv anbefaling, hber styrelsen, at et eventuelt alkoholforbrug hos de gravide kvinder vil blive reduceret, sledes at risikoen for fosterskader kan mindskes. Kbenhavn, marts 1999 Einar Krag Medicinaldirektr Vibeke Graff Kontorchef Overskrift niveau 1: 1. Indledning Det har vret kendt i rtusinder, at alkoholindtagelse kan nedstte forplantningsevnen og kan skade det nyfdte barn. Aristoteles beskriver i sine Problemata, at alkohol nedstter sdkvaliteten og potensen,1 og i Historia animalium beskriver han, at modermlk fra kvinder, der drikker vin, kan give krampeanfald hos det diende barn.2 Det har ligeledes vret kendt, at alkoholindtagelse under graviditet kan skade fosteret. Under gin-epidemien i 1700-tallets England bad datidens engelske lgeforening Parlamentet om at genindfre kontrol med destillation, fordi gin var "rsag til svagelige og humrsyge brn".3 Sm hundrede r senere var en bevgelse igang, der opfordrede til slet ikke at drikke alkohol, hverken under graviditeten eller i ammeperioden, fordi man som Aristoteles mente, at alkohol i modermlken kunne forrsage krampeanfald hos spdbrn.4 I 1848 kom den frste strre befolkningsundersgelse af evnesvage i Massachusetts, USA, hvoraf godt halvdelen havde alkoholiserede forldre,5 og i 1899 beskrev W.C. Sullivan 600 brn af 120 fngselsindsatte, alkoholiserede kvinder:6 Godt hvert tiende barn af en alkoholiker var ddfdt, og halvdelen dde inden de var fyldt to r, oftest p.g.a. kramper. Jo lngere moderen havde drukket, desto strre var risikoen for, at barnet dde, men Sullivan kunne ogs vise, at hvis moderen blev tvunget til afholdenhed i fngslet, gede det chancen for at barnet overlevede. I begyndelsen af det 20. rhundrede var alkohol i graviditeten yderligere sat i forbindelse med spontane aborter, misdannelser og for tidlig fdsel.3 Efter forbudstiden i 1920erne og 1930erne ndredes synet p alkohol og graviditet radikalt i den engelsksprogede videnskabelige litteratur, hvor de mange beskrivelser af alkohols skadelige effekter blev fejet af bordet.3 Frst med (gen)opdagelsen af det Ftale alkoholsyndrom i 19737 blev alkohol i graviditeten igen et stort forskningsomrde. Det er i dag almindeligt accepteret, at indtagelse af store mngder alkohol under graviditeten kan vre skadeligt for fosteret. Men hvor meget — eller rettere hvor lidt skal der til, fr fosteret tager skade? Sundhedsstyrelsen har i en rrkke anbefalet, at det er sikrest at undg alkohol, nr man er gravid.8 Denne anbefaling er i overensstemmelse med anbefalinger i flere andre lande, bl.a. Norge,9 Canada10 og USA.11 Derimod har der i de senere r blandt lger i England vret en bevgelse henimod en mindre restriktiv alkoholpolitik overfor gravide, idet man her anbefaler gravide hjest at indtage 1 genstand/dag.12-14 Denne rapport er en gennemgang af den nyere videnskabelige litteratur om, i hvilket omfang alkoholindtagelse i graviditeten pvirker graviditetsforlbet, fdslen og barnets senere udvikling. Gennemgangen munder ud i en generel anbefaling om, hvordan man br forholde sig, hvis man planlgger en graviditet eller opdager, at man er gravid. Litteraturgennemgangen er baseret p systematiske sgninger i litteraturdatabaserne Medline, Embase, Biosis Previews og CAB Abstracts samt p artikler fundet i enkeltartiklers referencelister. Overskrift niveau 1: 2. Undersgelsesmetoder og fejlkilder Denne rapport bygger p resultaterne af flere hundrede forskellige undersgelser om alkohol og graviditet. Oplysninger om alkoholforbruget er indsamlet p meget forskellige mder og p forskellige tidspunkter i graviditeten i de enkelte undersgelser. Dette kan alene vre med til at pvirke undersgelsernes resultater. I dette afsnit flger derfor en kort gennemgang af nogle af de vigtigste metodemssige overvejelser, man m gre sig, nr de mange undersgelsesresultater skal sammenlignes. Overskrift niveau 2: Metoder til dataindsamling Nr man nsker at undersge alkohols indflydelse p graviditetsforlb, fdsel og brns udvikling, m man indsamle oplysninger om de gravides alkoholforbrug under og eventuelt fr graviditeten. Sdanne oplysninger stammer i de fleste tilflde fra sprgeskemaer eller interviews, enten telefoninterviews eller personlige, face to face interviews. Nr det drejer sig om alkohol, vil man i de fleste tilflde stole mest p den metode, der mler det hjeste forbrug.15 Der er i flere undersgelser bde blandt gravide og ikke-gravide fundet god overensstemmelse mellem oplysninger om alkoholforbruget fra sprgeskema og interview.16-19 I nogle tilflde opgiver den gravide et hjere forbrug i interviewet end i sprgeskemaet,19 i andre et hjere forbrug i sprgeskemaet end i interviewet.17 Et studium viste, at man med den ene metode (interview) finder en strkere sammenhng mellem alkoholforbrug og lav fdselsvgt end med den anden metode (sprgeskema).17 I enkelte studier blandt ikke-gravide har man bedt deltagerne udfylde alkoholdagbger og har derved vist, at folk generelt rapporterer et lavere alkoholforbrug i sprgeskema og ved interview end i alkoholdagbger.20-22 Det er en udbredt opfattelse, at alkoholikere er mere tilbjelige til at underrapportere eller helt bengte deres forbrug end personer med et lavt eller moderat forbrug. Et studie har dog peget p, at det der har strst betydning for plideligheden af de oplysninger, man fr om alkohol, er sprgsmlenes kvalitet, klarheden af de instruktioner der gives, graden af fortrolighed mellem interviewer og interviewet hvis der er tale om et interview, og hvor prcist man har defineret det tidsrum, man nsker oplysninger om.23 Derimod spiller undersgelsespersonens personlige karakteristika23 og mngden og typen af den alkohol der indtages16 nok ikke s stor en rolle. Under alle omstndigheder m man dog nok regne med, at man i de fleste undersgelser vedrrende alkohol og graviditet, der benytter sprgeskema og interview, generelt har opnet for lave tal for det reelle forbrug. Nogle studier har undersgt, om man ved hjlp af blodprver kunne udtale sig om en persons alkoholforbrug. Hos gravide har man bl.a. undersgt middelcellevolumen (MCV), gamma-glutamyltransferase, alanin aminotransferase (ALAT) og kulhydrat deficient transferrin (CDT). Bortset mske fra kvinder med meget hjt alkoholforbrug, har blodprver indtil videre i praksis vist sig at vre uegnede til at kontrollere alkoholindtagelsen.19 Overskrift niveau 2: Dataindsamlingstidspunkt Oplysninger om alkoholindtagelse under graviditet kan indsamles enten under graviditeten (prospektivt dvs. fremadrettet) eller efter graviditeten (retrospektivt, dvs. bagudrettet). Nogle studier har dog ogs spurgt retrospektivt under graviditeten, fx hvor meget den gravide drak fr hun blev gravid. De fleste studier finder, at prospektive oplysninger om alkoholforbruget under graviditeten generelt er lavere end senere indhentede, retrospektivt oplysninger om alkoholforbruget under den samme graviditet, uanset om oplysningerne er indsamlet 5 dage eller 5 r efter graviditeten.24-28 Blandt rsagerne nvnes, at det kan vre stigmatiserende at drikke alkohol under graviditet,26 at den gravide forsger at beskytte sig selv mod selvbebrejdelser, hvis hun fx skulle fde et handicappet barn — en "beskyttelse" hun ikke lngere har brug for efter fdslen, forudsat hun har fdt et rask barn;27 eller simpelthen at de fleste kvinder stter deres alkoholforbrug op efter fdslen, og at dette hjere forbrug influerer p de retrospektive oplysninger. Enkelte studier, bl.a. et dansk, har dog beskrevet det modsatte fnoment, at prospektive oplysninger om alkoholforbruget under graviditeten generelt er hjere end senere indhentede, retrospektivt oplysninger om alkoholforbruget under den samme graviditet.17,29,30 Et studie fandt sledes, at kvinder med graviditetskomplikationer retrospektivt underrapporterede deres alkoholforbrug mere end kvinder med "normale" forlb.29 Der synes at vre en generel tendens til, at dataindsamlingstidspunktet ikke ndrer p sammenhngen mellem alkohol og graviditetsudfaldet,24 svarende til studier inden for cancer- forskningen,31 men et dansk studie har dog modsat fundet, at dataindsamlingstidspunkt i nogle tilflde kan ndre p sammenhngen mellem eksponering (alkohol) og effektml (fdselsvgt).17 Nr det drejer sig om alkohol og graviditet er det sledes ikke umiddelbart klart, hvornr det er bedst at indsamle sine oplysninger. Overskrift niveau 2: Om at sprge og kategorisere Forskellige studier bruger vidt forskellige mder at sprge om alkoholforbruget p. Enkelte studier har kun spurgt, om den gravide har drukket alkohol i graviditeten eller ej.32-34 Nogle studier sprger, hvor mange genstande den gravide drikker i gennemsnit per dag,35 mens andre sprger, hvor mange genstande den gravide drikker i gennemsnit per uge.36 Generelt glder nok, at sprgsml om gennemsnitligt dagligt forbrug oftere giver svar om intet forbrug i forhold til sprgsml om gennemsnitligt ugentligt forbrug.17 Andre sprger, hvor tit personen indtager alkohol (hvor mange gange per uge eller mned), og derefter hvor meget alkohol personen indtager p en sdan dag,37,38 mens andre desuden sprger om variationer i forbruget.39 Det er muligvis mest hensigtsmssigt at sprge om gennemsnitligt forbrug per dag eller uge, hvis man nsker at studere sammenhnge mellem alkoholindtagelse og graviditetsudfald, mens det er mere hensigtsssigt at sprge om konkret forbrug i sidste uge, hvis man nsker oplysninger om forbrugsmnster.40 P baggrund af de indsamlede oplysninger bliver alkoholindtagelsen herefter udregnet p mange forskellige mder, fx: — alkoholforbrug ja/nej41 — antal gange der blev indtaget alkohol, uden mngdeangivelse37 — antal genstande/dag30 — antal genstande/uge42 — gram alkohol/uge43 — ounces alkohol/dag44, a) — ounces alkohol/trimester45 — antal perioder med binge drinking, dvs. Billede: Strre end 5 genstande ved en enkelt lejlighed.46 Selvom to studier har valgt at udregne indtagelsen p samme mde, inddeler de sjldent forbruget i de samme kategorier. Tre studier, der alle har udregnet alkoholforbruget i gram alkohol/uge, har fx valgt flgende inddelinger: — 0 g; 1-19 g; 20-49 g; 50-99 g; Billede: Strre end 100 g47 — 0 g; 1-29 g; 30-59 g; 60-89 g; 90-119 g; 120-149 g; Billede: Strre end 150 g43 — 0 g; 1-49 g; 50-69 g; 70-99 g; 100-119 g; Billede: Strre end 120 g.48 Andre vlger helt anderledes og personlige mder at inddele alkoholforbruget p, fx:49 — afholdende (indtager alkohol <1 gang/mned) — moderat forbrug (alle der ikke er afholdende eller storforbrugere) -— storforbrugere (>45ml absolut alkohol/dag og Billede: Strre end 5 genstande ved enkelte lejligheder). Disse store forskelle imellem undersgelserne gr dem ofte vanskelige at sammenligne. Man skal i denne forbindelse vre opmrksom p, at en genstand i Danmark er defineret som 12 g ren alkohol, mens en genstand i England er ca. 8 g ren alkohol.12 Indtager man sledes bare 24 g alkohol vil man i Danmark have drukket 2 genstande men 3 genstande i England. Alkoholisme og alkoholmisbrug (alcohol abuse) er i de fleste studier drligt eller slet ikke defineret, og ofte betegnes en studiegruppe som "alkoholikere" uden at alkoholforbrugets strrelse eller forbrugsmnsteret beskrives nrmere.50,51 Kun enkelte studier har forsgt at definere alkoholisme.52 Man skal desuden vre opmrksom p, at et samlet ml for en persons alkoholforbrug ikke ndvendigvis giver et reelt billede af det faktiske forbrugsmnster: Drikker en person fx gennemsnitligt 7 genstande/uge, ved man ikke, om personen drikker 1 genstand/dag jvnt hen over ugen eller mske 7 genstande lrdag aften, fordi det samlede ml ikke skelner mellem hyppigt let forbrug og sjldnere stort forbrug.53,54 En amerikansk undersgelse af ikke-gravide har dog vist, at de fleste mennesker med et lavt alkoholforbrug nppe har et dagligt forbrug, og at de der har et dagligt forbrug generelt ikke har et lavt forbrug.54 Binge drinking er nrmere omtalt i afsnit 8. I de enkelte afsnit i denne rapport er alle oplysninger om alkoholindtagelse omregnet til omtrentligt antal genstande/uge eller antal genstande/dag med henblik p lettere at kunne overskue og sammenligne de enkelte undersgelsesresultater. Overskrift niveau 2: Timing Det er sandsynligt, at alkohol medfrer forskellige skader afhngig af, hvornr i graviditeten det indtages:55 — Alkoholindtagelse omkring tidspunktet for konceptionen (undfangelsen) og i de frste uger herefter kan tnkes at medfre celledd og kromosomdefekter (cytotoksisk og mutagen effekt), der muligvis kan fre til spontane aborter og ddfdsler. — Alkoholindtagelse i graviditetens frste 4-10 uger kan medfre celledd, isr i centralnervesystemet, og abnorm cellevandring (migration), s at nogle organer enten slet ikke anlgges (agenesi), anlgges forkerte steder (heterotopi) eller anlgges forkert. Dette kunne forklare en rkke misdannelser. — Alkoholindtagelse fra 8.-10. graviditetsuge og frem kan medfre desorganisering af vvsstrukturer og forsinket cellevandring. Disse skader kan muligvis i et vist omfang bedres p lngere sigt, men vedvarende skader kunne forklare neurologiske skader og adfrdsforstyrrelser p.g.a. skader i nervesystemet, der udvikles under hele graviditeten. Det er derfor nppe helt ligegyldigt, hvilken periode i graviditeten, man indsamler alkoholoplysninger om, medmindre alkoholforbruget antages at vre konstant gennem hele graviditeten (se afsnit 3). Sprger man i slutningen af graviditeten, hvor meget den gravide drikker p det tidspunkt, har det nppe nogen sammenhng med fx misdannelser hos barnet, der typisk vil skyldes alkoholindtagelsen tidligt i graviditeten. Forskellige undersgelser har indsamlet oplysninger om alkoholforbruget p vidt forskellige tidspunkter fr og under graviditeten og har spurgt bredt til det gennemsnitlige forbrug under hele graviditeten eller specifikt til bestemte perioder (oftest svarende til frste, andet eller tredje trimester). Et dansk studie har vist, at to st oplysninger om alkoholindtagelsen for samme graviditet men indsamlet p forskellige tidspunkter og om forskellige perioder af graviditeten, viste forskellig sammenhng mellem alkohol og fdselsvgt, sdan at jo senere i graviditeten oplysningerne om alkoholindtagelsen var indsamlet, jo strkere var sammenhngen med fdselsvgt.17 Overskrift niveau 2: rsagsforveksling (confounding) rsagsforveksling kan opst, hvis en konkurrerende sygdomsrsag, fx rygning, er skvt fordelt mellem kvinder, der drikker alkohol, og kvinder der ikke gr. Det er fx velkendt, at rygning kan medfre vksthmning hos fosteret.56,57 Hvis kvinder, der ryger, ogs drikker mere alkohol end kvinder, der ikke ryger, kunne man mske pvise en sammenhng mellem alkohol og vksthmning, der i virkeligheden skyldes rygning. De fleste undersgelser om alkohol og graviditet tager hjde for sdanne konkurrerende sygdomsrsager enten i deres design (ved matchning) eller i de statistiske analyser (ved stratificering eller multivariate regressionsmetoder). Det er imidlertid meget forskelligt, hvilke konkurrerende sygdomsrsager, der tages hjde for. Blandt undersgelser af fx fdselsvgt tager et studie hjde for moderens alder, vgt, race, rygevaner, tidligere antal fdsler, tidligere ddfdsler og provokerede aborter, uddannelsesniveau, barnets kn og graviditetsvarigheden,58 et andet studie tager hjde for moderens alder, rygevaner, tidligere antal fdsler, uddannelsesniveau og graviditetsvarigheden,59 og et tredje studie nvner blot, at man har ledt efter mulig rsagsforveksling uden at specificere det nrmere.41 Sdanne forskelle kan vanskeliggre sammenligning af de forskellige studier. Det er sandsynligt, at der blandt kvinder med et meget stort alkoholforbrug i hjere grad findes andre faktorer, der kan forklare en tilsyneladende sammenhng mellem alkohol og graviditetsudfald, end blandt kvinder med et lavt til moderat alkoholforbrug. I sammenfatningen i de enkelte afsnit 4 til 6 er der ved den samlede vurdering af alle undersgelser taget hjde dels for strrelsen af de enkelte undersgelser, dels for i hvilket omfang de enkelte undersgelser har taget hjde for konkurrerende sygdomsrsager. Overskrift niveau 2: Publikationsbias Undersgelser, der finder en sammenhng mellem alkoholindtagelse i graviditeten og graviditetsudfald, opfattes af mange forskere og tidsskriftsredaktrer som mere interessante end undersgelser, der ikke viser nogen sammenhng. Resultater fra undersgelser, der finder en sammenhng, vil derfor nok have lettere ved at blive offentliggjort i videnskabelige tidsskrifter. En generel overvgt af undersgelser, der finder en sammenhng mellem alkohol og graviditetsudfald, kan sledes bl.a. skyldes, dels at forskerne selv er mere tilbjelige til at offentliggre studier, der finder en sammenhng, dels at tidsskriftsredaktrerne stiller strre metodemssige krav til undersgelser, der ikke finder en sammenhng. Isr for "sjldne" graviditetsudfald som moderkagelsning (afsnit 5) og visse misdannelser (afsnit 6), kunne man forestille sig, at denne problematik er srligt relevant. Overskrift niveau 2: Fortolkning af sammenhnge Nr de gravide som nvnt i afsnit 2 nok generelt underrapporterer deres alkoholforbrug under graviditet, vil det alt andet lige vre svrere at finde en eventuel sammenhng mellem alkohol og graviditetsudfald, ogs selvom der faktisk er en sdan sammenhng (nondifferentieret misklassifikation).60 Nogle undersgelser finder en dosis-respons sammenhng mellem alkoholindtagelsen og fx fdselsvgt, dvs. at jo mere man drikker, jo lavere bliver barnets fdselsvgt. Andre finder frst en effekt over et vist forbrug men ingen effekt overhovedet under dette forbrug (trskeleffekt). Man skal her vre opmrksom p, at underrapportering af alkoholforbruget kan maskere en eventuel trskeleffekt som en dosis-respons sammenhng.40 Hvis referencegruppen, som alle andre sammenlignes med (som regel de afholdende/gravide med lavt alkoholforbrug), er meget stor, som det oftest er tilfldet blandt gravide, vil eventuel underrapportering dog ikke ivrigt have nogen strre betydning.40 En eventuel trskel vil dog have tendens til at blive sat for lavt. Blandt de studier af fdselsvgt og for tidlig fdsel, der inddeler alkoholindtagelsen i mere end to kategorier, finder flere en sammenhng, der kan beskrives som en J-formet kurve (prterm fdsel) eller omvendt J-formet kurve (fdselsvgt). Gravide, der er afholdende, skulle sledes have en svagt get risiko for nedsat fdselsvgt og for tidlig fdsel i forhold til kvinder, der indtager beskedne mngder alkohol.48,61-70 Billede: j-kurve Den J-formede kurve kan skyldes flere forhold:71,72 — Healthy drinker effect, dvs. at kvinder der er sunde og raske vil have strre tilbjelighed til at indtage alkohol end kvinder med fx kroniske sygdomme. Gruppen af afholdende indeholder dermed flere personer med fx kroniske sygdomme eller tidligere alkoholikere, der kunne udgre en risikogruppe uafhngigt af alkoholindtagelsen.71,72 — Underrapportering eller fuldstndig bengtelse af alkoholforbruget blandt storforbrugerne kan give den viste sammenhng p grund af misklassifikation.73 — En biologisk effekt, fx at alkohol i sm doser fremskynder implantationen,74 -accellererer cellevksten og celledifferentieringen tidligt i graviditeten,75 ger proteinsyntesen i fosteret76 og/eller ger blodgennemstrmningen i moderkagen.71 Da underrapportering som nvnt er et velkendt fnomen i alkoholforskningen, er underrapportering en nrliggende forklaring p den J-formede kurve. Da der desuden for de afholdende er tale om en meget beskeden risiko, der i nsten alle tilflde alene kan forklares ved tilfldigheder, er der sledes nppe grund til at antage, at et lille alkoholforbrug skulle vre decideret gavnligt. Overskrift niveau 1: 3. Alkoholforbrug under graviditet Flere undersgelser har vist, at 70-80% af danske gravide indtager alkohol under graviditet,77,78 og der er dermed frre afholdende gravide i Danmark end i andre europiske lande, herunder Frankrig, Spanien og Portugal.43,79 Den gennemsnitlige indtagelse er ca. 11/2-2 genstande/uge.19,80 Mellem 0,6 og 2,4% drikker i gennemsnit Billede: Strre end 10 genstande/uge.19,77 Godt 1/3 af det ugentlige forbrug indtages om lrdagen og godt 2/3 fra fredag til sndag.19 Atten procent har ved mindst n lejlighed drukket mere end 7 genstande77,80 (binge drinking) mod ca. 1-3% i fx Canada.81 Langt hovedparten af gravide angiver sledes et mindre eller slet intet forbrug, og fordelingen af alkoholindtagelse er tilsvarende skv. Billede: andel af gravide/alkoholforbrug Der er i en dansk undersgelse fundet stor overensstemmelse mellem den gravides og partnerens alkoholindtagelse under graviditeten.78 I modstning til andre lande (bl.a. USA) synes der ikke i Danmark at vre forskel p rygere og ikke-rygeres alkoholvaner under graviditet.77,82 Til gengld har de ldre og bedst uddannede gravide gennemsnitligt det strste alkoholforbrug.19,77 Der foreligger ikke undersgelser over udviklingen i alkoholforbruget blandt danske gravide gennem de senere r, men tal fra Norge viste en halvering i det gennemsnitlige alkoholforbrug blandt gravide i perioden fra 1985 til 1990.83 I USA faldt forbruget blandt gravide ligeledes markant i perioden 1985 til 1992, men forbruget har siden vret konstant stigende,84,85 og en kroatisk undersgelse har vist, at 70% flere gravide indtager alkohol i dag end for 15 r siden.86 Det strste fald i alkoholindtagelsen er sket blandt kvinder, der overvejende drikker vin og spiritus, mens kvinder, der overvejende drikker l, ikke har snket deres indtagelse tilsvarende.87 Alle undersgelser — bde danske og udenlandske — peger p, at bde kvinders gennemsnitlige alkoholforbrug og antallet af binge-episoder falder vsentligt, nr de opdager, at de er gravide.19,48,61,66,88-96 Den strste undersgelse af alkoholadfrd blandt alkoholikere (41 misbrugere) viste, at omtrent 50% nedsatte deres gennemsnitlige forbrug, mens til gengld 20% gede antallet af binge-episoder.97 Efter det umiddelbare fald i alkoholindtagelsen frst i graviditeten, viste en undersgelse, at alkoholforbruget var konstant gennem hele graviditeten,92 mens en anden viste et yderligere fald i forbruget hen over graviditeten.48 Muligvis er forbruget nogenlunde konstant hen over graviditeten for dem, der fra begyndelsen drikker lidt, mens der sker et fald i alkoholforbruget hen over hele graviditeten for dem, der drikker mest.94 De vsentligste grunde, som de gravide angiver til at nedstte forbruget, er dels frygt for barnets sundhed,91,92 dels at de er blevet rdet til det af sundhedspersonale, medier og/eller venner.91 Dog har bde en dansk og en norsk undersgelse vist, at egentlige interventionsprogrammer og oplysningskampagner er uden synderlig effekt p gravides alkoholforbrug.80,96 Derimod synes kvalme/sygdom ikke at vre en vsentlig rsag til nedsat alkoholforbrug91 og i givet fald nok vsentligst blandt dem, der drikker >1 genstand/dag.92 Det har ogs vret foreslet, at det nedsatte forbrug kunne skyldes en endogen aversion imod alkohol under graviditet p.g.a. et fald i forholdet mellem koncentrationerne af stron og strogen.92 Gravide synes ivrigt at vre mere tilbjelige til at nedstte deres alkoholforbrug end til at ndre rygevaner.93 Flere undersgelser har som beskrevet i de flgende afsnit fundet, at fdselsvgt, -lngde og hovedomfang kan normaliseres hos brn af alkoholikere, der nedstter deres forbrug vsentligt98 eller helt ophrer med at drikke i frste eller andet trimester.99 Der ses desuden frre misdannelser i kranium og ansigt hos brn af kvinder, der nedstter deres forbrug i begyndelsen af graviditeten.88 En undersgelse af ikke-gravide har vist, at de, der har svrt ved at sige nej til alkohol, har et strre dagligt forbrug og strre maksimalt forbrug, nr de drikker end andre.100 Samme undersgelse fandt, at personer, der forventer at miste kontrollen over alkoholindtagelsen, nr de drikker, drikker oftere og mere end andre.100 Overskrift niveau 1: 4. Alkohol og fertilitet Et studie har vist get risiko for nedsat fekunditetb) med stigende alkoholforbrug (dosis-respons sammenhng).101 Fekunditeten var nedsat med godt 1/3 ved indtagelse af 1-5 genstande/uge.101 Enkelte studier har fundet ca. 11/2 gange get risiko for nedsat fekunditet ved indtagelse af Billede: Strre end 8 genstande/uge102 blandt kvinder, der havde opnet en graviditet, og ca. 11/2 gange get risiko for nedsat fekunditet blandt kvinder med et strre alkoholforbrug, der aldrig tidligere havde vret gravide.103 Et studie fandt tilsvarende 11/2 gange get risiko for nedsat fekunditet og fertilitetc) p.g.a. manglende glsning eller endometriose.104 Der var derimod ingen sammenhng med nedsat fekunditet eller fertilitet af andre rsager. Et studie har derudover pvist nedsat fertilitet ved indtagelse af Billede: Strre end 6 genstande/dag,105 og alkoholikere har i nogle studier get hyppighed af amenor (udeblivende menstruation) og dermed nedsat fertilitet i forhold til raske.106 Flere studier har imidlertid ikke kunnet pvise sammenhng mellem alkohol og nedsat fekunditet og fertilitet, heller ikke hos alkoholikere.107-112 De fleste dyreforsg har vist sammenhng mellem alkoholindtagelse og nedsat fertilitet,74,113-115 i alt fald for strre doser.74 Disse undersgelser tyder imidlertid ogs p vsentlige genetiske forskelle mellem forskellige dyr,114 og dyreforsgenes resultater kan sledes ikke umiddelbart overfres til mennesker. Sammenfattende er der modstridende oplysninger om sammenhngen mellem alkohol og fekunditet og fertilitet. Alkohol i strre mngder kan muligvis nedstte fekunditeten/fertiliteten, men en nrmere afklaring af denne sammenhng m afvente yderligere undersgelser. Overskrift niveau 1: 5. Alkohol i graviditeten og graviditetsudfald Overskrift niveau 2: Spontane aborter Studier af spontane aborter vanskeliggres af, at hovedparten af aborterne sker inden graviditeten kan erkendes klinisk, fx p.g.a. udebleven menstruation. Enkelte studier har mlt hCGd) i urinen hos kvinder gennem mange mneder og p denne mde fundet, at 30-40% af alle graviditeter ender som spontane aborter.116,117 Mere end 70% af disse spontane aborter er klinisk uerkendte.116,117 Kun en mindre del af de spontane aborter bliver alts i praksis erkendt, og studier af mulige rsager til spontan abort vil derfor bygge p mindre end 1/3 af det faktiske antal spontane aborter. De fleste prospektive studier indsamler desuden frst oplysninger om alkoholvaner i forbindelse med den frste og/eller senere kontakter med sundhedsvsenet, og meget tidlige, klinisk erkendte, spontane aborter vil derfor heller ikke ndvendigvis vre reprsenteret. Mange retrospektive studier bygger kun p kvinder, der har vret indlagt p sygehus i forbindelse med den spontane abort, og de fleste studier skelner ikke mellem spontan abort i 1. og 2. trimester. Flere studier har beskrevet sammenhng mellem alkoholindtagelse i graviditeten og spontan abort.35,37,50,68,118-122 Et studie fandt en nsten 4 gange get risiko for spontan abort i de frste 10 uger af graviditeten ved indtagelse af >3 genstande/uge med stigende risiko frem til og med 10. graviditetsuge, og en 2 gange get risiko for spontan abort i 1. og 2. trimester samlet ved indtagelse af >3 genstande/uge i 1. trimester.122 Et andet studie fandt en 21/2 gange get risiko ved alkoholindtagelse Billede: Strre end 2 gange/uge,37 men de, der aborterede, var i dette studie ikke helt sammenlignelige med dem der ikke aborterede. Andre studier fandt en get risiko for spontan abort i 1. trimester ved indtagelse af 1-10 genstande/uge,121 eller i 1. og 2. trimester68 henholdsvis kun i 2. trimester35 ved indtagelse af Billede: Strre end 7 genstande/uge. Et studie fandt, at hver daglig genstand gede risikoen for spontane aborter med 26%.123 Der er ligeledes rapporteret get risiko for spon-tan abort og gentagne aborter (abortus habitualis) blandt alkoholikere.119 Flere studier har desuden vist get risiko med stigende forbrug (dosis-respons sammenhng).35,37,123-125 Et studie fandt nedsat risiko for spontan abort ved indtagelse af >7 genstande vin/uge fr graviditeten.126 En rkke andre studier har ikke vist sammenhng mellem alkohol og spontane aborter.38,44,109,126-129 En oversigt over de citerede studier ses i tabel 3. Dyreforsg viser samstemmende, at alkohol medfrer get hyppighed af resorptioner (svarende til meget tidlige, ikke-erkendte spontane aborter) og ftal dd.67,115,130-133 Enkeltdoser af alkohol har desuden i dyreforsg vist at kunne medfre kromosomdefekter (fejl i arvemassen) umiddelbart efter befrugtningen,134 og da mindst 55-60% af klinisk erkendte spontane aborter har kromosomdefekter,135,136 kunne dette forklare en del af sammenhngen mellem alkohol og spontane aborter. Der foreligger ikke oplysninger om, hvorvidt store mngder alkohol p n gang (binge drinking) kan medfre spontan abort hos mennesker. Sammenfattende bygger beskrivelser af sammenhngen mellem alkohol og spontane aborter alene p analyser af klinisk erkendte spontane aborter svarende til mindre end 1/3 af alle spontane aborter, og konklusionerne er derfor usikre og desuden modstridende. Der er muligvis get risiko for spontan abort i bde 1. og 2. trimester ved indtagelse af 7 genstande/uge eller mere under graviditeten. Der er muligvis tale om en dosis-respons sammenhng. Overskrift niveau 2: Vksthmning og fdselsvgt Overskrift niveau 3: Vksthmning Vksthmning er i de fleste undersgelser defineret som lavvgtig i forhold til gestationsalder: Small for gestational age (SGA), som regel under 10 percentilen, i enkelte tilflde under 5 percentilene). Enkelte studier taler om intrauterin vksthmning: Intrauterine growth retardation (IUGR), dvs. at fosteret ikke opfylder sit eget vkstpotentiale, men da dette vkstpotentiale er ukendt/umleligt, defineres IUGR i praksis p samme mde som SGA. Et studie har fundet 3 gange get risiko for vksthmning ved indtagelse af Billede: Strre end 3 genstande/uge.137 Andre studier har fundet 11/2-21/2 gange get risiko for vksthmning ved indtagelse af Billede: Strre end 1 genstand/dag under graviditeten138,139 eller >8 genstande/uge fr graviditeten.140 Endelig har flere studier beskrevet 11/2-4 gange get risiko ved indtagelse af >3 genstande/dag.49,82, 141,142 Ogs for alkoholikere er der beskrevet get risiko for vksthmning50-52 enten isoleret eller som en del af Ftalt alkoholsyndrom (se afsnit 6). I et studie af alkoholikere fdte >90% vksthmmede brn.51 Enkelte studier har fundet en beskeden (ikke-signifikant) sammenhng mellem alkohol og vksthmning,143,144 og andre studier har ikke fundet nogen sammenhng.32,45,62,66,70,145,146 Blandt de studier, der har fundet en beskeden (ikke-signifikant) eller slet ingen sammenhng har et studie inddelt alkoholindtagelsen i to kategorier: +/— alkohol,32 et studie sammenlignede kun den gennemsnitlige alkoholindtagelse/dag143 og ville dermed kunne have svrt ved at pvise en eventuel sammenhng over en mulig trskel. Et studie analyserede alkohol som en liner funktion,145 og forudstter dermed, at der nok er en liner sammenhng. En oversigt over de citerede studier ses i tabel 4. Overskrift niveau 3: Fdselsvgt Sammenhngen mellem alkohol og fdselsvgt er hyppigt undersgt. Hovedparten af de studier, der har undersgt denne sammenhng, har enten analyseret fdselsvgt som et kontinuert ml (og forudstter dermed en liner sammenhng) eller sammenlignet den gennemsnitlige fdselsvgt for forskellige niveauer af alkoholindtagelse. En del studier har ogs sammenlignet alkoholindtagelsen blandt kvinder, der fdte brn med lav fdselsvgt <2500 g, med alkoholindtagelsen blandt kvinder, der fdte brn med fdselsvgt Billede: Strre end 2500 g. Et vsentligt problem ved sidstnvnte studier er, at brn med lav fdselsvgt er en inhomogen gruppe af brn, der enten mske er normale, men bare har et genetisk lille vkstpotentiale, er fdt for tidligt, men strengt taget har normal vgt i forhold til gestationsalder, eller reelt er vksthmmede. Flere studier har fundet nedsat fdselsvgt ved forskellige niveauer af alkoholindtagelse: Et nyere studie har fundet, at indtagelse af Billede: Strre end 3 genstande/uge nedstter vgten med ca. 150 g.137 Et studie fandt, at 1-13 genstande/uge nedstter vgten med gennemsnitligt 120 g.147 Det mest konsistente fund er imidlertid, at indtagelse af Billede: Strre end 1 genstand/dag nedstter fdselsvgten95,138,148,149 med op til 270 g,148 og at Billede: Strre end 10 genstande/uge43,59,63,82,150 nedstter den gennemsnitlige fdselsvgt med mellem 100 g43 og 700 g.59 I den danske del af et af disse studier ss stigende effekt med stigende forbrug Billede: Strre end 10 genstande/uge.43 Indtagelse af Billede: Strre end 14 genstande/uge er fundet at nedstte fdselsvgten med gennemsnitligt ca. 90-500 g,147,150 og endelig har to franske studier fundet, at >3 genstande/dag nedstter fdselsvgten med 60 g eller 180 g.141,142 Et enkelt studie har vist get risiko for nedsat fdselsvgt efter en enkelt drikkeepisode (binge drinking).72 Det er ligeledes vist, at alkoholikeres brn gennemsnitligt har lavere fdselsvgt end brn af kvinder, der drikker mindre,50,52,151,153 i flere studier 6-700 g lavere vgt.151-153 Der er tilsyneladende ingen ekstra risiko for nedsat fdselsvgt, nr man nr over 6-8 genstande/dag.52 Derimod er der beskrevet et strre fald i den gennemsnitlige vgt, jo lngere forbruget har varet, gennemsnitligt 900 g ved misbrug over 10 r.52 Blandt de studier der har sammenlignet alkoholindtagelsen blandt kvinder, der fdte brn med lav fdselsvgt <2500 g, med alkoholindtagelsen blandt kvinder, der fdte brn med fdselsvgt Billede: Strre end 2500 g, har et studie fundet 3 gange get risiko for lav fdselsvgt ved indtagelse af 11/2 genstand/uge,70 og to studier har fundet en ca. 2 gange get risiko for lav fdselsvgt ved indtagelse af Billede: Strre end 3-5 genstande/uge.137,154 Et studie fandt, at kvinder, der fdte brn med lav fdselsvgt, havde et vsentligt hjere gennemsnitligt alkoholforbrug end andre kvinder.143 Endelig har enkelte studier fundet 2-3 gange get risiko for lav fdselsvgt blandt brn af alkoholikere,50,151 og et studie fandt 18 gange get hyppighed af lav fdselsvgt ved alkoholafhngighed.155 Flere studier har vist, at alkohols effekt p fdselsvgten muligvis afhnger af, om kvinden er ryger eller ikke-ryger.59,63,137,149,156 Alkohol og rygning synes i disse studier at have en synergistisk effekt.f) Fdselsvgten er sledes vist at vre gennemsnitligt ca. 200 g lavere for brn af kvinder, der ryger, og som drikker >8-10 genstande/uge i forhold til ikke-rygere.59,149,156 To studier har vist, at hvis kvinden ryger Billede: Strre end 10-15 cigaretter/dag nedsttes barnets fdslsvgt med gennemsnitligt ca. 500 g i forhold til ikke-rygere, hvis hun samtidig drikker Billede: Strre end 3 genstande/uge137 eller Billede: Strre end 10 genstande/uge.59,137 En tilsvarende synergistisk effekt er beskrevet i et enkelt studie om vksthmning50 og et studie, der undersgte lav fdselsvgt.63 Et enkelt studie har tilsvarende fundet en synergistisk effekt mellem alkohol og koffein, s at fdselsvgten gennemsnitligt nedsttes med ca. 300 g, hvis kvinden drikker >11/2 kop kaffe/dag og samtidig drikker Billede: Strre end 3 genstande/uge.137 For kvinder der bde ryger Billede: Strre end 10-15 cigaretter/dag, drikker >11/2-4 kopper kaffe/dag og drikker Billede: Strre end 3-8 genstande/uge, er der fundet tilsvarende synergistisk effekt med et fald i den gennemsnitlige fdselsvgt p 350-800 g i forhold til kvinder, der drikker og ryger mindre.137,157 Andre studier, der undersgte den mulige synergistiske effekt mellem alkohol og rygning, fandt ikke en sdan effekt ved undersgelse af fdselsvgt147,154 eller vksthmning.66 Nogle studier har fundet en beskeden (ikke-signifikant) tendens til nedsat fdselsvgt65,88,158,159 p ca. 90-250 g ved indtagelse Billede: Strre end 2 genstande/uge65 eller >7 genstande/uge.158,159 Andre studier har tilsvarende fundet beskeden (ikke-signifikant) tendens til get risiko for lav fdselsvgt.41,63,65,127 Andre studier har slet ikke fundet sammenhng mellem alkohol og fdselsvgt30,39,45,48,58,62,125,160 eller risiko for lav fdselsvgt <2500 g.58 Flere studier har fundet en dosis-respons sammenhng, dvs. faldende fdselsvgt med stigende alkoholforbrug.95,138,147-149,154,161 Et studie fandt, at hver daglig genstand nedsatte fdselsvgten med 270 g;148 et andet studie fandt, at hver ugentlig genstand ger risikoen for lav fdselsvgt med 1%.154 Tilsvarende fandt et studie get risko for vksthmning med stigende alkoholforbrug.138 Blandt de studier, der inddeler alkoholindtagelsen i mere end to kategorier, fin-der flere en sammenhng, der kan beskrives som en omvendt J-formet kurve. Gravide, der er afholdende, skulle sledes have en svagt get risiko for nedsat fdselsvgt i forhold til kvinder, der indtager beskedne mngder alkohol bde fr og under graviditet,62 66,70,95,137 i tre studier faktisk en betydeligt (signifikant) hjere vgt ved et lettere alkoholforbrug.64,70,72 Den omvendt J-formede kurve kan have flere rsager (se afsnit 2), men da underrapportering som nvnt er et velkendt fnomen i alkoholforskningen, er underrapportering en nrliggende forklaring p den omvendt J-formede kurve. Da der desuden for de afholdende er tale om en meget beskeden risiko, der i nsten alle tilflde alene kan forklares ved tilfldigheder, er der sledes nppe grund til at antage, at et lille alkoholforbrug skulle vre gavnligt. En oversigt over de citerede studier ses i tabel 5. Nogle studier har fundet, at l skulle have strre negativ effekt p fdselsvgt end vin og spiritus. Se venligst afsnit 8 for en diskussion heraf. Enkelte studier har vist, at brn af kvinder med moderat alkoholforbrug gennemsnitligt kan opn normal fdselsvgt, hvis kvinden nedstter sit alkoholforbrug i graviditeten.137,162 I to studier af alkoholikere fandt man i det ene, at kvinder, der er afholdende fra 1. trimester, fdte brn med gennemsnitligt normal fdselsvgt,99 mens de i det andet opnede hjere men ikke normal fdselsvgt.152 Flere studier har desuden vist nedsat vksthastighed bde under graviditeten og indtil 8 mneder efter fdslen.163,164 Dyreforsg synes at bekrfte, at alkohol medfrer vksthmning67 og nedsat fdselsvgt.115,132,165-168 Sammenfattende er det mest konsistente fund, at indtagelse af 1 genstand/dag eller mere nedstter den gennemsnitlige fdselsvgt med flere hundrede gram og ger risikoen for vksthmning. Der er muligvis tale om en dosis-respons sammenhng. Brn af kvinder, der nedstter deres alkoholforbrug under graviditeten, opnr normal eller nsten normal fdselsvgt i forhold til brn af kvinder, der ikke ndrer deres alkoholforbrug. Kvinder, der bde drikker alkohol og ryger mere end 10 cigaretter/dag, har muligvis vsentligt strre risiko. Overskrift niveau 2: Antropometriske ml Flere undersgelser har fundet sammenhng mellem alkoholforbrug i graviditeten og nedsat gennemsnitlig fdselslngde hos barnet.43,82,99,143,148,151,153,169 Lngden reduceres hos brn af kvinder med et forbrug Billede: Strre end 10 genstande/uge,43 og lngden reduceres yderligere med stigende forbrug.82,151 Samtidig brug af alkohol og kokain nedstter fdselslngden mere end alkohol alene.169 Andre undersgelser fandt ingen betydende sammenhng mellem alkohol og fdselslngde.39,45,62,88,125,144,170 To af undersgelserne fandt dog tendens til lidt nedsat lngde ved stort forbrug,88,144 og i alle syv tilflde er der tale om sm undersgelser. Tre undersgelser fandt, at brn af kvinder med moderat eller meget hjt alkoholforbrug opnede normal fdselslngde, hvis kvinden nedsatte sit forbrug vsentligt inden tredje trimester98,162 eller helt ophrte med at drikke i frste eller andet trimester.99,162 Der er ligeledes fundet get risiko for lille hovedomfang ved indtagelse af Billede: Strre end 8-10 genstande/uge,43,48,49,82,143,148,151,153 eller ved alkoholindtagelse >1 gang/uge eller ved indtagelse af Billede: Strre end 5 genstande ved en enkelt lejlighed.170 Et studie fandt kun sammenhng for udvalgte gestationsaldre,127 et andet fandt faldende hovedomfang med stigende alkoholforbrug fr graviditeten men ingen sammenhng med alkoholindtagelsen under graviditeten,148 og et studie fandt lille hovedomfang blandt brn af kvinder, der angav problemer med deres alkoholforbrug fr graviditeten.125 Fem studier fandt ingen betydende sammenhng mellem alkohol og hovedomfang.39,45,62,88,144 To af undersgelserne fandt dog tendens til lidt nedsat omfang ved stort forbrug,88,144 og i alle fem tilflde er der tale om sm undersgelser. Tre undersgelser fandt, at brn af kvinder med moderat eller meget hjt alkoholforbrug opnede normalt hovedomfang, hvis kvinden nedsatte sit forbrug98,162 eller helt ophrte med at drikke i frste eller andet trimester.99,162 Et andet studie viste, at brn med lille hovedomfang ved fdslen havde normal vksthastighed efter fdslen men ikke opnede normalisering af hovedomfanget.163 Et studie har desuden for svel lngde som hovedomfang vist nedsat vksthastighed bde under graviditeten og indtil 8 mneder efter fdslen.163,164 Flere studier har fundet sammenhng mellem alkohol og nedsat vgt af placenta (moderkagen).142 Vgten faldt med stigende forbrug over 3 genstande/dag,141 og for alkoholikere var vgten af placenta reduceret med gennemsnitligt 125 g.151 Et studie fandt ingen systematisk sammenhng mellem alkohol og placentavgt.151 Sammenfattende ser det ud til, at et forbrug p 10 genstande/uge eller mere medfrer nedsat fdselslngde, og at lngden falder med stigende forbrug. Et forbrug p 8-10 genstande/uge eller mere kan medfre nedsat hovedomfang. Brn af alkoholikere kan opn normal lngde og hovedomfang, hvis kvinden helt ophrer med at drikke i frste trimester. Vgten af placenta synes at falde med stigende forbrug over 3 genstande/dag. Overskrift niveau 2: For tidlig fdsel Prterm fdsel (dvs. fdsel inden 37 fulde uger) er en vsentlig rsag til perinatal sygelighed og ddelighed,171 omend ddeligheden i Danmark p.g.a. prterm fdsel er halveret siden begyndelsen af 1980erne.172 Flere undersgelser har fundet en get risiko for prterm fdsel ved indtagelse af Billede: Strre end 10-14 genstande/uge.36,42,142,148,173 En undersgelse har fundet 3 gange get risiko for prterm fdsel ved indtagelse af alkohol helt ned til 11/2 genstand/uge i slutningen af graviditeten.70 En undersgelse har fundet en get risiko for prterm fdsel ved indtagelse af 4 genstande/uge62 men har ikke taget hensyn til andre risikofaktorer, og en undersgelse har fundet get risiko for meget prterm fdsel mellem 29 og 33 fulde uger ved indtagelse af bare 2 genstande/uge.174 De fleste af undersgelserne finder, at risikoen for prterm fdsel er 2-4 gange strre ved de nvnte forbrug end ved et lavere forbrug, og risikoen stiger muligvis med stigende forbrug.70 Studier, der har set p alkoholikere, finder ogs get risiko for prterm fdsel.49,88,99 Flere studier finder ligeledes en get risiko for kortere gestationsalder med stigende alkoholforbrug.30,45,48,82,137 Et studie af meget prterme fdt fr 31 fulde uger fandt en 5-7 gange get risiko for hjernebldning og 9 gange get risiko for skader i den hvide hjernesubstans hos brn af mdre, der drak Billede: Strre end 7 genstande/uge eller Billede: Strre end 3 genstande nr de drak.175 Nogle studier har fundet en beskeden (ikke-signifikant) tendens til get risiko for prterm fdsel ved indtagelse af 7-14 genstande/uge.58,63,69,176,177 Andre studier fandt ingen sammenhng med hverken prterm fdsel32,33,139,142,143,145,146,156,158,178 eller gestationsalder.47,58 Blandt de studier, der inddeler alkoholindtagelsen i mere end to kategorier, finder flere en sammenhng, der kan beskrives som en J-formet kurve. Gravide, der er afholdende, skulle sledes have en svagt get risiko for prterm fdsel i forhold til kvinder, der indtager beskedne mngder alkohol.36,61,63,64,69 Den J-formede kurve kan have flere rsager (se afsnit 2), men da underrapportering som nvnt er et velkendt fnomen i alkoholforskningen, er underrapportering en nrliggende forklaring p den J-formede kurve. Da der desuden for de afholdende er tale om en meget beskeden risiko, der i nsten alle tilflde alene kan forklares ved tilfldigheder, er der sledes nppe grund til at antage, at et lille alkoholforbrug skulle vre gavnligt. En oversigt over de citerede studier ses i tabel 6. For gestationsalder glder, at den i de fleste tilflde er beregnet ud fra sidste menstruations frste dag eller ud fra en postnatal undersgelse af barnet ad modum Dubowitz.179 Sidste menstruations frste dag er vist at vre et usikkert ml i op til ca. 25% af graviditeter,180 og begge metoder vil alt andet lige tendere til at overestimere gestationsalderen (for Dubowitz-alderen med ca. 1-2 uger) og dermed undervurdere antallet af prterme fdsler.180,181 Dette vil alt andet lige mindske chancen for at pvise en risiko, selvom den er til stede. I de tilflde, hvor kvinden oplever en bldning frst i graviditeten, og forveksler den med en egentlig menstruation, kan beregning af gestationsalderen ud fra sidste menstruations frste dag dog medfre en underestimering af gestationsalderen og dermed en overvurdering af antallet af prterme fdsler. Blandt de studier, der ikke fandt nogen sammenhng, inddelte to studier alkoholindtagelsen i to kategorier: +/- alkohol,32,33 og et af studierne analyserede alkohol som en liner funktion.145 Hvis der er tale om en trskeleffekt omkring 10 genstande/uge, ville disse studier sledes heller ikke have vret i stand til at pvise en sdan sammenhng. Sammenfattende ser det ud til, at indtagelse af 10 genstande/uge eller mere muligvis ger risikoen for prterm fdsel. Overskrift niveau 2: Apgar score og iltmangel Enkelte undersgelser har set p Apgar score efter 1 minut (Apgar1) og/eller efter 5 minutter (Apgar5). Der er fundet 11/2-2 gange get risiko for Apgar1 mindre end 6-7 ved et alkoholforbrug p Billede: Strre end 10-14 genstande/uge.43,50,58 Tilsvarende er fundet get risiko for nedsat Apgar5 ved indtagel se af Billede: Strre end 10-14 genstande/uge,48,58 og risikoen er muligvis strre end risikoen for nedsat Apgar1.58 Et studie fandt faldende Apgar5 med stigende alkoholforbrug.125 To studier fandt angiveligt ingen sammenhng mellem alkohol og Apgar score, men ingen af studierne viser data.66,127 Der er endvidere i enkelte studier af nyfdte brn af alkoholikere beskrevet asfyksi (iltmangel) hos 31%51 og get risiko for svr meconium (tykt grnt fostervand).50 Der er desuden fundet get risiko for hypoglykmi og hypocalcmi51 og en nsten 12 gange get risiko for infektioner i frste levemned.50 Sammenfattende synes der at vre get risiko for Apgar score mindre end 6-7 efter svel 1 som 5 minutter og for iltmangel ved indtagelse af 10-14 genstande/uge eller mere. Overskrift niveau 2: Moderkagelsning Kun enkelte studier har set p sammenhngen mellem alkoholindtagelse og moderkagelsning (abruptio placentae). Tre studier fandt get risiko for moderkagelsning ved indtagelse af Billede: Strre end 2-3 genstande/dag.50,58,182 Risikoen var nsten tre gange strre end for kvinder, der drak mindre.58 Moderkagelsning bidrager til den perinatale ddelighed,172 og i en af undersgelserne141,182 var indtagelse af Billede: Strre end 3 genstande/dag forbundet med en 3 gange get risiko for ddfdsel p.g.a. moderkagelsning i forhold til andre rsager til ddfdsel. I forhold til levendefdte var risikoen for ddfdsel p.g.a. moderkagelsning mere end 7 gange forget. To studier fandt ingen sammenhng mellem alkohol og moderkagelsning,183,184 hvilket dog i begge studier kan forklares ved et meget lille antal tilflde i den hjeste alkoholkategori (1 og 3 tilflde henholdsvis). Sammenfattende ser det ud til, at indtagelse af 2-3 genstande/dag eller mere ger risikoen for moderkagelsning med samtidig vsentligt get risiko for ddfdsel. Overskrift niveau 2: Ddfdsler Antallet af ddfdsler i Danmark har siden begyndelsen af 1980erne ligget nogenlunde konstant omkring 4,7/1000 fdsler.172,185 En mulig sammenhng mellem alkohol og ddfdsel blev beskrevet allerede for 100 r siden blandt alkoholiserede kvinder.6 Jo flere r moderens alkoholmisbrug havde varet, jo strre var risikoen. Nyere studier har fundet sammenhng mellem ddfdsler og forskellige niveauer af alkoholforbrug. Et studie fandt get risiko for ddfdsel med stigende forbrug, omend en vsentligt get risiko frst syntes at indtrde ved indtagelse af Billede: Strre end 6 genstande/uge.154 Et studie fandt en mere end 7 gange get risiko ved alkoholindtagelse i forhold til afholdenhed,86 og to studier fandt en ca. 21/2 gange get risiko ved indtagelse af Billede: Strre end 2-3 genstande/dag.58,141 Flere studier har imidlertid ikke fundet sammenhng mellem alkohol og ddfdsler.34,48,50,127,142,186 En del af disse studier er baseret p meget f ddfdsler48,50,127,142 og ville sledes nppe kunne pvise en eventuelt eksisterende sammenhng. Et studie inddelte alkoholindtagelsen i to kategorier: +/- alkohol34 og ville derfor nppe heller kunne pvise en eventuel sammenhng, hvis risikoen kun er get for kvinder, der drikker dagligt. Endelig sammenlignede et studie alkoholikere med alle andre kvinder, uanset om de var afholdende eller drak sm eller moderate mngder alkohol.50 Sfremt alkoholindtagelse i mindre doser, end dem der indtages af alkoholikere, rent faktisk medfrer ddfdsel, ville heller ikke dette studie kunne pvise en sammenhng p.g.a. misklassifikation. Sammenfattende ser det ud til, at indtagelse af 1-3 genstande/dag eller mere kan ge risikoen for ddfdsel. Som nvnt i foregende afsnit skyldes en del af den gede risiko for ddfdsel formentlig get risiko for moderkagelsning. Overskrift niveau 1: 6. Alkohol i graviditeten og brns udvikling Overskrift niveau 2: Ddelighed Flere undersgelser har undersgt sammenhngen mellem alkohol og ddelighed. Sammenligninger af de forskellige undersgelser er imidlertid vanskelig, fordi undersgelserne ser p ddelighed i forskellige tidsrum fr, under og efter fdslen. Mens sammenhngen mellem alkohol og ddfdsler i de fleste studier er analyseret selvstndigt som beskrevet i afsnit 5, er ddeligheden efter fdslen opgjort enten som: — perinatal ddelighed (antal ddfdte efter udgangen af 28. svangerskabsuge og ddsfald blandt levendefdte i frste leveuge per 1000 levende- og ddfdte), — tidlig neonatal ddelighed (antal levendefdte brn der dr i 1.-7. levedgn per 1000 levendefdte), — neonatal ddelighed (antal levendefdte brn der dr i 1.-28. levedgn per 1000 levende fdte), eller — spdbrnsddelighed (antal levendefdte brn der dr i 1. lever per 1000 levendefdte). I Danmark er den perinatale ddelighed ca. 8‰ og spdbrnsddeligheden ca. 7‰.185 En mulig sammenhng mellem alkohol og get brneddelighed blev beskrevet for 100 r siden blandt alkoholiserede kvinder i England.6 Knap halvdelen af brnene (45%) dde inden 2-rs alderen, oftest af kramper, og jo flere r moderens misbrug havde varet, jo strre var risikoen.6 Enkelte nyere studier har vist en get risiko for perinatal ddelighed blandt brn af alkoholikere50,187 og en svag tendens til get neonatal ddelighed.50 Et studie har desuden fundet get risiko for spdbrnsddelighed med stigende alkoholforbrug, dog vsentligst ved indtagelse af Billede: Strre end 6 genstande/uge.154 To studier fandt en get risiko for perinatal ddelighed blandt brn af kvinder, der ikke drak alkohol.34,72 Andre studier har ikke fundet sammenhng mellem alkohol og tidlig neonatal ddelighed,142 neonatal ddelighed127 eller spdbrnsddelighed.188 Ddelighed blandt nyfdte og spdbrn kan have mange rsager.172 Med de nuvrende hyppigheder af ddelighed krves der store undersgelser for at kunne pvise en eventuel sammenhng mellem alkoholindtagelse under graviditeten og ddelighed. Hovedparten af de nvnte undersgelser er mindre studier, nogle med meget f eller slet ingen ddsfald blandt kvinder med et bare moderat alkoholforbrug.127,142 Sammenfattende er der meget modstridende oplysninger om sammenhngen mellem alkohol under graviditet og ddelighed omkring fdslen og i frste lever. En nrmere afklaring af denne sammenhng m afvente strre undersgelser. Overskrift niveau 2: Ftalt alkoholsyndrom FAS blev frste gang beskrevet af Lemoine i 1968189 men frst reelt anerkendt efter engelsksprogede beskrivelser fra USA i 1973.7,190 Syndromet er karakteriseret ved:11,191 1) -vksthmning fr og efter fdslen (vgt og/eller lngde eller hjde <10 percentilen),g) 2) -skader i centralnervesystemet (fx adfrdsforstyrrelser, retardering, neurologiske abnormiteter eller mikrocephali), og 3) -karakteristiske ansigtstrk (fx korte jenspalter, langstrakt midtansigt, affladet maxilla (overkbe), tynd overlbe og lang affladet filtrum). Symptomer i alle tre kategorier er ndvendige for at stille diagnosen FAS,191 og i de mildere tilflde forudstter diagnosen desuden kendskab til moderens alkoholmisbrug. Da isr skader i centralnervesystemet kan vre svre at diagnosticere tidligt, benytter forskellige undersgelser forskellig terminologi, nr kun en del af kriterierne er opfyldt, bl.a. Ftale alkoholeffekter (FAE, Fetal Alcohol Effects),11 Alkohol relaterede fdselsskader (ARBD, Alcohol Related Birth Defects),191 og foreneligt med ftalt alkoholsyndrom (CFAS, Compatible with Fetal Alcohol Syndrome).30 En liste over de symptomer og fund, der er beskrevet i forbindelse med FAS, og deres omtrentlige hyppighed er angivet i tabel 1. FAS ses ved kronisk indtagelse af mindst 7-8 genstande/dag.50,192,193 I enkeltstende tilflde er FAS beskrevet i sit fulde omfang efter en enkelt drikkeepisode,192 men disse beskrivelser skyldes muligvis rapporteringsbias. Hyppigheden af FAS varierer i forskellige undersgelser i reglen mellem 0,4 og 3,0‰,194,195 men hyppigheder helt ned til 0,02‰ er angivet,72 og afhngig af hvilken beregningsmetode der anvendes, fs p verdensplan et gennemsnit p omkring 0,5-1,9‰.194 Hyppigheden er formentlig lidt lavere i Europa end i USA194,195 og ligger i Sverige omkring 1,4-1,7‰.99 Hyppigheden blandt alkoholikere er ca. 42-59‰. Diagnosen FAS blev frst indfrt i Danmark i 1994. Hyppigheden i Danmark er derfor vanskelig at angive, men der er ikke umiddelbart grund til at tro, at den skulle vre lavere end i fx Sverige. Blandt brn og unge mellem 9 og 19 r fdt med FAS er 40-50% fortsat vksthmmede, omend godt 1/3 af de tidligere vksthmmede p dette tidspunkt vil ligge i normalomrdet for hjde og hovedomfang.196,197 Pigerne vil desuden have strre tendens til at vre normalvgtige end drenge.197 Vsentligst er formentlig, at brnene fortsat er hyperaktive,198,199 intelligenskvotienten er relativt undret over tid, og kun 30% har i ungdomsrene en alderssvarende IQ.198,199 Godt halvdelen af de der begyndte i normal skole endte i skoler for elever med indlringsvanskeligheder.197,198 Godt 2/3 har fortsat mikrocephali, og selvom mange af de beskrevne misdannelser bliver mindre udtalte, vil isr ansigtsmisdannelserne fortsat vre til stede i ungdomsrene.197 Det er ligeledes vist, at spiseforstyrrelser, fobier og koncentrationsbesvr bedres med rene.198 FAS er i dag den hyppigste rsag til mental retardering i USA foran bde Downs syndrom og rygmarvsbrok194,200 og er ogs samfundskonomisk dyrere end mental retardering p.g.a. Downs syndrom og cerebral parese. Sammenfattende ses Ftalt alkoholsyndrom kun efter langvarig indtagelse af mindst 7-8 genstande/dag. Hyppigheden i Danmark er ikke kendt men er formentlig 1-2‰. Blandt brn fdt med Ftalt alkoholsyndrom er godt halvdelen fortsat vksthmmede i ungdomsrene, 2/3 har fortsat mikrocephali og ca. 70% er mentalt retarderede. Overskrift niveau 2: Tabel 1. -Brn med Ftalt alkoholsyndrom: Symptomer og fund og deres hyppighed. Vkst -Vksthmning fr og efter fdslen (vgt og/eller lngde eller hjde <10 percentilen) >80% Nedsat mngde fedtvv >50% Ansigt og kranium -Mikrocephali (ringe udvikling af hovedet, specielt kraniet) >80% Kort jenspalte >80% Ptose 26-50% Retrognati hos brn >80% -Mikrognati hos teenagere (unormalt lille underkbe) >50% -Hypoplasi (mangelfuld dannelse/udvikling) af maxilla (overkbebenet) >50% Hypoplastisk, lang og glat filtrum >80% Tynd overlbe >80% Kort, opadvendt nse >50% Neurologi Mental retardering >80% Forsinket udvikling Drlig finmotorik Irritabilitet >80% Hyperaktivitet >50% Hypotoni >50% Nedsat opmrksomhed - -Sprogproblemer (expressivt og/eller impressivt, uafhngigt af lbe-ganespalte) >50% Drlig koordinationsevne >50% -Kognitive, adfrdsmssige og psykosociale problemer Svn- og spiseforstyrrelser hos teenagere <25% -Enuresis og encoprese hos teenagere (ufrvillig vandladning og tarmtmning) <25% Skelet Tragtbryst (pectus excavatum) 26-50% -Leddefekter (fx camptodactyli, fleksionskontrakturer i albuer, medfdt hofteluxation) <25% Radioulnar synostose Hypoplastiske fingre og tnegle <25% Abnormiteter i cervicale del af rygsjlen Supinationshmning <25% Hjerte Atrieseptum defekt 26-50% Ventrikelseptum defekt <25% Fallots tetralogi/misdannelser af de store kar <25% Andet ndret furemnster i hndfladen 26-80% Lbe eller lbe-ganespalte <25% -Epichanthus (hudfold som dkker den indre jenkrog) 26-70% Nrsynethed <25% Skelen 26-50% Malokklusion Hretab (konduktivt, sensorineuralt eller centralt) >25% Hmangiomer 26-50% Hypoplastiske skamlber 26-50% Mikroophtalmi, blepharophimosis <25% Sm tnder og defekt emalje <25% Hypospadi, sm roterede nyrer, hydronefrose <25% Hirsutisme (ekstraordinrt kraftig behring) <25% Hernier (brok) i mellemgulv, navle eller lr <25% Overskrift niveau 2: Misdannelser Som omtalt i afsnit 6, og som det fremgr af tabel 1, kan indtagelse af Billede: Strre end 7-8 genstande/dag gennem lngere tid medfre en lang rkke misdannelser. Tilsvarende misdannelser er beskrevet blandt brn af alkoholikere, der ikke ivrigt havde tegn p Ftalt alkoholsyndrom.49 51,105,151,203-205 Derudover er der blandt brn af alkoholikere beskrevet enkelte tilflde af DiGeorge syndrom,206 anencephali,203 holoprosencephalon (kraniel dysrafisme)207 og klumpfod.203 Flere undersgelser har fundet en dosis-respons sammenhng mellem alkohol og medfdte misdannelser i ansigt og kranium,88,208 urinveje og knsorganer209 og muskler og skelet,210 herunder brok.209 Et studie viste ved hjlp af forskellige mder at opgre alkoholindtaget p, at der muligvis kunne vre en trskeleffekt for udvikling af misdannelser ved en alkoholindtagelse p 1-2 genstande/dag.211 Flere studier finder da ogs get risiko for misdannelser allerede ved indtagelse af ca. 1-2 genstande/dag:127,188,209,210 Der er sledes fundet en ca. 2 gange get risiko for misdannelser i knsorganer og skelet,209,210 en mere end 5 gange get risiko for brok209 og mske get risiko for neuralrrsdefekter og ganespalte127 ved alkoholindtagelse p dette niveau. Andre studier finder get risiko for klumpfod, 2 gange get risiko for misdannelser i urinveje og knsorganer209 og en 3 gange get risiko for misdannelser i kranium og ansigt ved indtagelse af Billede: Strre end 3 genstande/dag.88,142 Endelig er der beskrevet get risiko for isolerede ekstremitetsdefekter ved indtagelse af alkohol i graviditeten.205,212 Et studie viste, at nedsat forbrug i 1. trimester blandt kvinder, der drak mere end 21 genstande/uge, medfrte frre misdannelser i kranium og ansigt.88 De beskrevne misdannelser, og det mindste alkoholniveau de forskellige misdannelser er beskrevet ved, er vist i tabel 2. Andre studier har ikke fundet sammenhng mellem alkohol og misdannelser.30,45,62,72,213 Tre af disse er dog meget sm, prospektive studier30,45,62 og ville derfor nppe kunne pvise en eventuel sammenhng. Dyreforsg synes at bekrfte ovenstende fund. Dyreforsg har sledes ogs vist en mulig dosis-respons sammenhng mellem alkohol og misdannelser.115 I flere dyreforsg med alkohol er desuden fundet misdannelser svarende til dem, der findes hos mennesker, dvs. ganespalte og andre misdannelser i ansigtets skelet,67,131 neuralrrsdefekter,168 ekstremitetsdefekter67,131 og misdannelser i skelettet.168 Dyreforsg har peget p, at alkohols teratogene effekt afhnger mere af alkoholkoncentrationen i blodet end af totaldosis per dag/uge.131 Dette kunne tyde p, at store mngder alkohol p n gang (binge drinking) kan give misdannelser,130,131 men dette er ikke bekrftet i studier af mennesker. Endelig har dyreforsg vist, at alkohol er rsag til forskellige misdannelser i forskellige musetyper, mske p.g.a. genetiske forskelle.130 Sammenfattende ser der ud til at vre en dosis-respons sammenhng mellem alkohol og medfdte misdannelser. Indtagelse af 1-2 genstande/dag eller mere ger formentlig risikoen for misdannelser i knsorganer og skelet og risikoen for brok. Strre mngder alkohol ger risikoen for ekstremitetsdefekter og misdannelser i ansigt, kranium og urinveje samt en lang rkke andre organer. Det er biologisk set plausibelt, at store mngder alkohol p n gang skulle kunne medfre misdannelser hos mennesker, men dette er ikke pvist. Overskrift niveau 2: Tabel 2. Medfdte misdannelser og deres relation til alkoholindtagelse. Dosis-respons sammenhng mellem alkohol og: — misdannelser i ansigt og kranium — misdannelser i urinveje og knsorganer — misdannelser i muskler og skelet — brok. 1-2 genstande/dag eller Billede: Strre end 7 genstande/uge kan medfre: — misdannelser i knsorganer — misdannelser i skelettet — brok — neuralrrsdefekter? — ganespalte? 3 genstande/dag eller Billede: Strre end 21 genstande/uge kan medfre: — klumpfdder — misdannelser i ansigt og kranium. Alkoholisme kan medfre: — misdannelser i ansigt og kranium -mikrocephali, kort jenspalte, ptose, retrognati hos brn, mikrognati hos teenagere, hypoplasi af maxilla (overkbebenet), hypoplastisk, lang og glat filtrum, tynd overlbe, kort, opadvendt nse — misdannelser i skelettet -tragtbryst (pectus excavatum), leddefekter (fx camptodactyli, fleksionskontrakturer i albuer, medfdt hofteluxation), radioulnar synostose, hypoplastiske fingre og tnegle, abnormiteter i cervicale del af rygsjlen, supinationshmning — ekstremitetsdefekter — misdannelser i hjertet -atrieseptum defekt, ventrikelseptum defekt, Fallots tetralogi/misdannelser af de store kar — lbe eller lbe-ganespalte — epichanthus (hudfold som dkker den indre jenkrog) — misdannelser i mellemret og det indre re — hmangiomer — hypoplastiske skamlber — mikroophtalmi, blepharophimosis — sm tnder og defekt emalje — hypospadi, sm roterede nyrer, hydronefrose — hernier (brok) i mellemgulv, navle eller lr. Overskrift niveau 2: Udvikling i frste leveuge De fleste studier, der har undersgt brns udvikling umiddelbart efter fdslen, har anvendt enten Brazelton Neonatal Assessment Scale eller Einstein Neonatal Behavioural Assessment Schedule. Brn af alkoholikere kan fdes med abstinenssymptomer i form af tremor, hypertoni, uro og svnlshed, irritabilitet, hyperaktivitet, abnorme reflexer, pvirket sutteevne, udspiling af maven, opistotonus og kramper.214,215 Enkelte studier har fundet, at indtagelse af >3-4 genstande/dag kan medfre abnorme refleksforhold,162,216 get aktivitetsniveau og hmmet motorisk udvikling og tremor.216,217 Andre studier har ikke fundet sammenhng med refleksforhold,144,218-220 motorik,144,162,218,219,221 eller aktivitetsniveau.221 Der er heller ikke pvist sammenhng mellem alkoholforbrug og get irritabilitet hos barnet.219-221 Et studie har fundet en dosis-respons sammenhng mellem moderens alkoholforbrug og barnets evne til at sutte, mens det ammes,217 en effekt der var betydelig ved indtagelse af Billede: Strre end 2 genstande/dag. Ogs brn med Ftalt alkoholsyndrom har nedsat evne til at sutte ved amning.199 Der er ligeledes fundet en dosis-respons sammenhng mellem alkoholforbrug under graviditet og nedsat evne hos det nyfdte barn til at tilbageholde respons p irrelevante stimuli,217,221 en effekt der var betydelig ved indtagelse af >2 genstande/dag. Nogle studier har vist, at brn af alkoholikere, ogs alkoholikere der er afholdende under graviditeten,99 og kvinder med enkeltstende drikkeepisoder (binge drinking)222 har funktionel hjernepvirkning mlt ved EEG. Sammenfattende kan brn af alkoholikere fdes med abstinenssymptomer. Med hensyn til refleksforhold, motorisk udvikling og aktivitetsniveau for brn af ikke-alkoholikere er der modstridende oplysninger, idet de fleste studier dog ikke finder nogen sammenhng. Indtagelse af mere end 2-4 genstande/dag under graviditeten hmmer muligvis det nyfdte barns evne til at sutte, mens det ammes, og nedstter det nyfdte barns evne til at tilbageholde respons p irrelevante stimuli. Overskrift niveau 2: Vkst efter fdslen Som nvnt i afsnit 6 er 40-50% af brn fdt med Ftalt alkoholsyndrom fortsat vksthmmede i teenagerene. Herudover har flere studier fundet nedsat vgt, hjde og hovedomfang i 8-mneders alderen hos brn, der var fdt vksthmmede,163,164,223 men brnene havde herefter normal vksthastighed. Et studie fandt en dosis-respons sammenhng mellem alkoholindtagelsen i graviditeten og vgt, hjde og hovedomfang i 6-rs alderen.224 Sammenlignet med brn af afholdende kvinder vejede brn af kvinder, der drak >1 genstand/dag ca. 1 kg mindre, var 1 cm lavere og havde et hovedomfang, der var 4-5 mm kortere. Andre studier har ikke pvist sammenhng mellem alkoholforbrug og brnenes vgt, hjde eller hovedomfang fra 6-mneders til 14-rs alderen,164,225-227 heller ikke for brn af alkoholikere.226 Sammenfattende er der helt op i teenage rene fundet nedsat vkst af brn fdt med Ftalt alkoholsyndrom. For brn, der er fdt vksthmmede, er der fundet tendens til nedsat vgt, hjde og hovedomfang indtil 8-mneders alderen. Efter dette tidspunkt er der ikke fundet overbevisende sammenhng mellem alkoholforbrug og vkst. Overskrift niveau 2: Mental udvikling og adfrd En lang rkke undersgelser har set p den mentale og adfrdsmssige udvikling hos brn i alderen fra 8 mneder til 15 r. For brn i alderen 8-24 mneder har de fleste undersgelser benyttet Bayley Scales of Infant Development, for brn omkring 2 r desuden Reynell Scales, Griffiths Development Scales, McCarthy Scales of Childrens Abilities og Home Observation for Measurement of the Environment. For brn omkring 3-4 r er benyttet Reynell Scales, McCarthy Scales, Peaboby Vocabulary Test Form, Wechsler Scales og Vigilance Task. For ldre brn er anvendt Wechsler Scales og Wide Range Achievement Test samt en lang rkke andre tests. Som nvnt i afsnit 6 er en stor del af brn fdt med Ftalt alkoholsyndrom mentalt retarderede, irritable og hyperaktive, de har sprogvanskeligheder, drlig koordination, svnforstyrrelser og kognitive, adfrdsmssige og psykosociale problemer. En stor del af disse problemer genfindes ved senere undersgelser i teenagerene.197,199 Undersgelser af brn fdt af alkoholikere men uden Ftalt alkoholsyndrom viser tilsvarende, at intelligenskvotienten (IQ) gennemsnitligt er nedsat med 15-25 points, brnene er hyperaktive, lette at aflede og har indlringsvanskeligheder og nedsat opmrksomhed p alle alderstrin fra 18 mneder til 18 r.153,228-232 Brn af alkoholikere har desuden hyppigere psykiatriske og psykopatologiske symptomer.226 En undersgelse peger dog p, at brnenes adfrdsforstyrrelser og svkkede mentale udvikling i alt fald tildels mske kan tilskrives flelsesmssigt stress i opvksten snarere end den direkte skadelige effekt af alkohol p centralnervesystemet.230 Denne forklaring underbygges af, at brn fra hjem, hvor kun den ene af forldrene var alkoholiker, ikke generelt var mentalt udviklingshmmede i modstning til brn fra hjem, hvor begge forldre var misbrugere.226 Indtagelse af Billede: Strre end 2-4 genstande/dag under graviditeten er vist at kunne medfre svkket mental udvikling233-235 og drlig sprogudvikling235 i alderen 8-13 mneder, mens andre studier ikke har kunnet pvise en sdan sammenhng.225,236-238 For brn i alderen 11/2-31/2 r har to undersgelser fundet sammenhng mellem det gennemsnitlige alkoholforbrug under graviditetet og mental udvikling i henholdsvis 2-rs alderen (men ikke i 1-rs alderen)236 og i 3-rs alderen.239 Andre studier har ikke kunnet pvise nogen sammenhng.237,238,240-243 Indtagelse af Billede: Strre end 2-4 genstande/dag under graviditeten er vist at kunne nedstte barnets gennemsnitlige IQ med 5-7 points,244,245 ge reaktionstiden,246,247 svkke opmrksomheden217,246,247 og ivrigt pvirke barnets kognitive funktioner248 i 4-71/2-rs alderen. Indtagelse af >1 genstand/dag under graviditeten er vist at kunne medfre hyperaktivitet og nedsat opmrksomhed i 5-rs alderen249 og nedsat lse- og staveevne i 6-rs alderen.250 Andre studier har ikke kunnet pvise sdanne sammenhnge for 4-5 rige.238,239 Et studie af 15 rige fandt ingen sammenhng mellem moderens alkoholforbrug under graviditet (maximum-indtagelse ca. 2 genstande/dag) og barnets IQ, adfrd, informationsbearbejdelse og hndkoordination.249 Det skal bemrkes, at en stor del af de studier, der finder en sammenhng mellem alkoholindtagelse og svkket mental udvikling, primrt er udfrt p den samme gruppe brn i USA.199,217,221,223,233,244-247,251,252 Sammenfattende ser det ud til, at brn af alkoholikere har get risiko for nedsat IQ og eventuelt mental retardering, indlringsvanskeligheder og nedsat opmrksomhed, kognitive, adfrdsmssige og psykosociale problemer, ligesom de kan vre hyperaktive. For lavere niveauer af alkoholindtagelse er der modstridende oplysninger, men indtagelse af 2-4 genstande/dag eller mere under graviditeten kan muligvis medfre nedsat IQ, indlringsvanskeligheder, get reaktionstid og hyperaktivitet. En stor del af disse fund er dog primrt beskrevet p en enkelt gruppe brn. Overskrift niveau 2: Motorisk udvikling Som nvnt i afsnit 6 har brn fdt med Ftalt alkoholsyndrom nedsat motorisk funktionsniveau. Brn uden Ftalt alkoholsyndrom fdt af alkoholikere er desuden fundet at have svkket grovmotorik.253 En undersgelse, der har fulgt den samme gruppe brn igennem flere r, fandt desuden nedsat motorisk udvikling i 8-mneders233 og 4-rs alderen252 blandt brn af kvinder, der indtog Billede: Strre end 2-4 genstande/dag under graviditeten. Bortset fra denne gruppe af brn har ingen studier pvist sammenhng mellem alkoholforbrug under graviditet og hmmet motorisk udvikling blandt brn i alderen 1 mned - 71/2 r.144,219,234-236,239-243,248,249,251 Sammenfattende er der fundet nedsat motorisk funktionsniveau hos brn fdt af alkoholikere. Bortset fra denne gruppe er der nppe sammenhng mellem moderens alkoholforbrug under graviditet og brns motoriske udvikling. Overskrift niveau 1: 7. Alkohol og amning Aristoteles beskrev i sin Historia animalium, at modermlk fra kvinder, der drikker vin, kan give krampeanfald hos det diende barn,2 en beskrivelse man genfinder i 1840ernes England.4 Koncentrationen af alkohol i modermlken svarer til koncentrationen i moderens blod,254 og det diende barn fr ved amning kun overfrt mindre mngder alkohol.254-257 Alkohol i store doser er vist at kunne hmme nedlbsrefleksen.258 Et studium har vist, at modermlk ndrer lugt og dermed muligvis ogs smag efter indtagelse af bare 1-2 genstande alkohol.255 Lugtndringen var strst 1/2-1 time efter alkoholindtagelsen svarende til det tidspunkt, hvor alkoholkoncentrationen i modermlken er hjest,254 men lugtndringen holdt sig op til et par timer og viste nje sammenhng med alkoholindholdet i modermlken. De diende brn drak i gennemsnit 25% mindre mlk, hvis moderen havde drukket alkohol istedet for juice inden amningen.255 Alkohol i ammemlken er vist at kunne pvirke brnenes svnmnster, s de har flere soveepisoder, hvor de til gengld sover mindre.255 Et studie har desuden vist hmmet motorisk udvikling i 1-rs alderen med stigende alkoholforbrug i ammeperioden (dosis-respons sammenhng), og brn af kvinder, der drak Billede: Strre end 1 genstand/dag i ammeperioden, havde drligere motorisk udvikling end brn af kvinder med et mindre gennemsnitligt forbrug, uafhngigt af hvor meget kvinden havde drukket under graviditeten.259 Den mentale udvikling var derimod ikke pvirket. Dyreforsg har desuden vist, at alkoholindtagelse i ammeperioden mske kan svkke immunsystemet ved at hmme det cellulre immunrespons.256 Sammenfattende er der kun f oplysninger om alkohol i modermlks indflydelse p barnets udvikling. De gennemfrte undersgelser har vist, at alkoholindtagelse i ammeperioden kan ndre modermlkens lugt og nedstte den mngde mlk barnet indtager. Alkohol i modermlken kan muligvis ndre barnets sovemnster, hmme dets motoriske udvikling i alt fald i 1-rs alderens og muligvis svkke immunsystemet. En nrmere afklaring af dette omrde m afvente flere undersgelser. Overskrift niveau 1: 8. Er enkeltstende drikkeepisoder vrre end et jvnt forbrug? Nogle dyreforsg har vist, at det muligvis er den maximale blodkoncentration af alkohol, der er afgrende for alkohols skadelige virkninger snarere end den totale mngde alkohol, der indtages.260,261 At det alts med andre ord er mere skadeligt at drikke meget p n gang i stedet for at fordele den samme mngde alkohol over flere gange. Fnomenet kaldes "binge drinking" og defineres i de fleste studier som indtagelse af Billede: Strre end 5 genstande ved en enkelt lejlighed.192 Binge drinking synes i alt fald for ikke-gravide at vre en normal social adfrd i den vestlige verden.192 En dansk undersgelse fra midten af 1980erne viste, at ca. 18% af gravide mindst n gang har drukket >7 genstande ved en enkelt lejlighed under graviditeten.77 Blandt gravide er effekten af binge drinking uafhngigt af den samlede alkoholindtagelse ikke srlig velundersgt. Et studie har fundet, at binge drinking kan nedstte den gennemsnitlige fdselsvgt med 68 g72 og et andet at binge drinking kan medfre nedsat hovedomfang.170 Et dansk studie fandt, at det gennemsnitlige alkoholforbrug var af langt strre betydning for fdselsvgt end binge drinking,59 og andre studier fandt ingen sammenhng mellem binge drinking og gennemsnitlig eller lav fdselsvgt46,95,170 fdselslngde,46,170 hovedomfang, gestationsalder eller Apgar score ved 1 og 5 minutter.46 Et dansk studie fandt sammenhng med kort jenspalte lige efter fdslen men ikke efter 18 mneder og fandt ivrigt ikke sammenhng med andre ansigtsmisdannelser,262 ligesom et andet studie heller ikke fandt sammenhng med misdannelser.72 Der er derimod fundet sammenhng mellem binge drinking og EEG-forandringer hos det nyfdte barn,222 forandringer der ikke alene skyldes abstinenssymptomer,263 og som viser sammenhng med senere problemer i den motoriske og mentale udvikling. Hos brn i alderen 41/2-71/2 r er der fundet sammenhng mellem binge drinking og indlringsvanskeligheder, nedsat opmrksomhed, svkket hukommelse og nedsat fleksibilitet ved problemlsning.192,245,251 Dyreforsg har vist, at binge-lignende alkoholindtagelse kan medfre hmmet motorisk udvikling og nedsat hjernevgt264,265 men ikke kropsvgt.264 Sammenfattende er der ikke indtil nu fundet overbevisende sammenhng mellem binge drinking og fdselsvgt, lngde, hovedomfang, gestationsalder, Apgar score eller misdannelser. Derimod kan binge drinking muligvis medfre indlringsvanskeligheder hos brn fra omkring 41/2-rs alderen. Overskrift niveau 1: 9. Er der forskel p l, vin og spiritus? Som beskrevet i afsnit 5 er der grund til at mene, at alkohol generelt nedstter fdselsvgten og ger risikoen for lav fdselsvgt <2500 g. Nogle studier har vist, at l i denne sammenhng skulle vre mere skadeligt end vin og spiritus,43,48,141,159,266 og to studier har faktisk beskrevet, at 2 l/mned skulle kunne nedstte fdselsvgten med gennemsnitligt 8,4 g,159 henholdsvis at lindtagelse Billede: Strre end 20 gange/mned skulle nedstte fdselsvgten med gennemsnitligt 100 g.266 Andre studier har ikke fundet forskel p forskellige typer af alkohol.70,95,145 Fundet af en forskel kan skyldes flere forhold:266 1. Det er lettere at huske hvor meget l man ca. har drukket, fordi l i de fleste -lande kommer i afmlte enheder (1 flaske/1 dse), der for almindelige (ikke strke eller lyse) l indeholder prcis 1 genstand. De gravide vil derfor mske kunne give mere prcise oplysninger om lforbruget end om vin- og spiritusforbruget, der underrapporteres. 2. lindtagelsen i studier, der beskriver get risiko for l i forhold til vin og spiritus, er hjere end for vin/spiritus. 3. l indeholder thiocyanater og nitrosaminer.267,268 Der er i studier af sammenhngen mellem cigaretrygning og vksthmning beskrevet sammenhng mellem thiocyanater og vksthmning.269 4. For storforbrugere kunne kalorier fra l erstatte kalorier fra andre fdevarer, -hvilket kunne medfre vksthmning p.g.a. underernring. 5. Gravide, der overvejende drikker l, har muligvis en anden social baggrund end kvinder, der overvejende drikker vin og spiritus, og har derfor generelt strre risiko for vksthmning af rsager, der ikke har med l som sdan at gre. Kun i punkt 3 er l den direkte rsag til nedsat fdselsvgt og vksthmning. Hvilken eller hvilke af ovenstende forklaringer der kommer sandheden nrmest er ikke afklaret. Sammenfattende er der ikke pvist overbevisende forskel p effekten af l, vin og spiritus hos gravide. Overskrift niveau 1: 10. Betydningen af faderens alkoholforbrug En rkke studier har vist, at mandlige alkoholikere kan have nedsat sdkvalitet, nedsat potens og en rkke hormonale forandringer.1,270-273 Et studie har derudover fundet lidt get risiko for nedsat fertilitet ved indtagelse af Billede: Strre end 10 genstande/uge.110 Andre studier har ikke fundet sammenhng mellem mnds alkoholforbrug og sdkvalitet274-276 eller fertilitet101,111,272,275 selv ved indtagelse af >3 genstande/dag. Sammenhngen mellem mnds alkoholforbrug og graviditetsforlb og graviditetsudfald er kun belyst i f studier. En enkelt mindre undersgelse har fundet, at hvis faderen indtager Billede: Strre end 2 genstande/dag eller Billede: Strre end 5 genstande ved en enkelt lejlighed mindst en gang/mned fr graviditeten, falder barnets fdselsvgt med gennemsnitligt 181 gram.277 Andre studier har imidlertid ikke fundet sammenhng mellem mnds alkoholindtag og spontane aborter,38,68,128 vksthmning,137 lav fdselsvgt,137,278 prterm fdsel278 eller misdannelser.279 En ldre undersgelse viste heller ingen sammenhng mellem alkoholisme hos barnefaderen og ddelighed blandt brnene.6 Sammenfattende ser det ud til, at kronisk misbrug af alkohol nedstter mnds sdkvalitet og potens, mens selv et strre forbrug over de anbefalede grnser for mnd (>21 genstande/uge) ikke fysisk pvirker graviditetsforlbet i negativ retning. Overskrift niveau 1: 11. Alkohols vekselvirkning med lgemidler Det er velkendt at en rkke lgemidler kan pvirke omstningen af alkohol, ligesom alkohol kan pvirke omstningen af en rkke lgemidler.280 For ikke-gravide glder for eksempel, at samtidig indtagelse af alkohol og visse H2-receptorantagonister kan ge koncentrationen af alkohol i blodet.280,281 Kronisk alkoholindtagelse kan medfre levernekrose ved samtidig indtagelse af paracetamol i terapeutiske doser,280,281 og samtidig indtagelse af alkohol og aspirin eller/og NSAID-prparater ger muligvis risikoen for bldning i mave-tarmkanalen.280,282 Prparater med di-sulfiramlignende virkninger kan hmme omdannelsen af alkohol og give kvalme og opkastninger.280 Sdanne medikamentelle vekselvirkninger (interaktioner) er imidlertid drligt belyst hos gravide, og de grnser for alkohols skadelige virkninger, der omtales i denne rapport, glder derfor sandsynligvis ikke ved samtidig indtagelse af lgemidler, der pvirker omstningen af alkohol. Overskrift niveau 1: 12. Alkohols mulige virkningsmekanismer under graviditet Overskrift niveau 3: Omstningen af alkohol Alkohol (etanol, CH3 CH2OH) er et organisk stof. Der er betydelig interindividuel og intraindividuel variation i, hvor meget alkohol der absorberes fra mave-tarmkanalen.280,283 Alkohol omdannes primrt i leveren, frst og fremmest v.h.a. enzymet alkohol dehydrogenase (ADH) til acetaldehyd og derfra videre til acetat v.h.a. enzymet aldehyd dehydrogenase (se figuren). Billede: omsaetning Ved forbrnding af alkohol i organismen frigives 29,7 kJ/g alkohol. Efter indtagelse af den samme mngde alkohol er det vist, at alkoholkoncentrationen i blodet er ens hos ellers afholdende mennesker og alkoholikere, mens koncentrationen af acetaldehyd varierer og er hjest hos de alkoholikere, der fder brn med Ftalt alkoholsyndrom, formentlig p.g.a. forskelle i aktiviteten af aldehyd dehydrogenase.284,285 Dette kunne betyde, at hje koncentrationer af acetaldehyd er ansvarlige for en del af de skader, som alkohol forrsager. Omvendt er det vist, at alkohol men ikke acetaldehyd hmmer celleadhsionen (se nedenfor), og alkohol hmmer proteinomstningen ved lavere koncentrationer end acetaldehyd.286 Det er derfor uklart, om alkohols skadelige virkninger primrt skyldes alkohol eller acetaldehyd, men mest taler for alkohol. Alkohol passerer let over moderkagen til fosteret.287,288 Der er da ogs en tt sammenhng mellem alkoholkoncentrationen i moder og foster, og den maksimale alkoholkoncentration i blodet efter indtagelse er ens hos moder og foster.288 Der er beskrevet mange mulige mekanismer for alkohols virkninger under graviditet. Nedenfor er de hyppigst beskrevne kort gennemget. Overskrift niveau 3: Genetiske forskelle Nogle amerikanske studier har vist, at sorte amerikanere har strre risiko for vksthmning og lav fdselsvgt,32,154,289 for tidlig fdsel,32,33,177,289 ddfdsel,154 spdbrnsddelighed154 og Ftalt alkoholsyndrom195 end hvide amerikanere. Andre har argumenteret for, at denne sammenhng skyldes sociale forskelle snarere end genetiske.195 Som omtalt i afsnit 4 er der i dyreforsg vedrrende alkohol og fertilitet fundet vsentlige genetiske forskelle mellem forskellige dyr.114 Genetiske forskelle i omstningshastigheden af alkohol kan mske ogs delvis forklare, hvorfor nogle mennesker er mere modtagelige for alkoholskader end andre.290 Overskrift niveau 3: Alkohol og iltmangel hos fosteret Det er vist, at alkohol i alt fald midlertidigt kan hmme blodgennemstrmningen i navlesnoren og derved skabe iltmangel hos fosteret hos bde dyr og mennesker,291,292 og kronisk alkoholindtagelse er hos rotter vist at kunne nedstte blodforsyningen til moderkagen.293 Dette kan medvirke til vksthmning og mental retardering. Overskrift niveau 3: Alkohol og kromosomdefekter Det er vist, at alkohol kan medfre kromosomdefekter (fejl i arvemassen) i bindevvsceller,294 ligesom enkeltdoser af alkohol i dyreforsg er vist at kunne medfre kromosomdefekter (aneuploidi) umiddelbart efter befrugtningen.134 Dette kunne muligvis forklare, at alkohol kan vre rsag til spontane aborter og senere fosterdd. Overskrift niveau 3: Prostaglandinomstningen Prostaglandiner spiller en vigtig rolle i forbindelse med fosterudvikling og fdsel. Dyreforsg har vist, at alkohol ger dannelsen af prostaglandiner, bl.a. PGE, herunder PGE2.260,295-299 Prostaglandiner ger aktiviteten af cAMP og hmmer derved celledelingen.297,299 Celledelingen hmmes proportionalt med alkoholindtagelsen,299 og der er fundet sammenhng mellem hjt nineau af cAMP og lav fdselsvgt.260 Forbehandling med aspirin, der hmmer prostaglandindannelsen,296 forud for alkoholindtagelse er vist at kunne ge fdselsvgten hos mus, dog ikke til normalt niveau.168 Hos alkoholikere og deres brn er der fundet get udskillelse af prostaglandiner og thromboxaner.300 Et get niveau af fx PGE2 og PGF2 kan muligvis forrsage spontane aborter og fosterdd, vksthmning, for tidlig fdsel og misdannelser.298 Overskrift niveau 3: Alkohol og retinol Retinolsyre er signalmolekyle for den normale celleudvikling og dermed ndvendigt med henblik p normal morfogenese, isr i centralnervesystemet, ekstremiteterne og ansigtet.301,302 Alkoholdehydrogenaser katalyserer (fremmer) bde omdannelsen af alkohol og retinol. Ved tilstedevrelse af alkohol vil alkohol imidlertid beslaglgge ADH (kompetitiv inhibering) og dermed kunne hmme omdannelsen af retinol til retinolsyre.301-303 Derudover regulerer retinolsyre ADH-genet (positiv feedback), men nr alkohol hmmer dannelsen af retinolsyre vil denne positive feedback mindskes (se figuren).303 Dette kunne forklare, hvorfor alkoholindtagelse under graviditeten kan medfre misdannelser og udviklingshmning. Overskrift niveau 3: Neurotransmittere Alkohol hmmer udviklingen af det serotonerge system i bde den motoriske og sensoriske del af hjernebarken.304-307 Alkohol hmmer ogs udviklingen af det dopaminerge system,308 der har indflydelse p udviklingen af centralnervesystemet. Dette kunne medfre neurologiske effekter hos fosteret. Overskrift niveau 3: Celleadhsion Dyreforsg har vist, at alkohol hmmer den L1-medierede celleadhsion.309 Da L1 spiller en rolle i den neuronale udvikling og indlring, kunne denne mekanisme vre ansvarlig for en del af de neurologiske effekter af alkohol. Billede: Alkohol og retinol Overskrift niveau 3: Proteinomstning Det er i dyreforsg vist, at alkohol hmmer optagelsen af aminosyrer i placenta.133,286,310 Der er desuden vist nedsat dannelse og mngde af DNA og RNA260,311-313 og deraf flgende nedsat proteindannelse i bl.a. hjernevv og indre organer133,260,314 og nedsat proteinindhold i bl.a. centralnervesystemet.311,313 Efter langvarig alkoholindtagelse hos dyr er der desuden fundet get proteinnedbrydning.315 Hos mennesker er der bl.a. fundet nedsatte niveauer af a-ftoprotein og b-glykoprotein hos alkoholikere.316 Dette kunne forklare vksthmning og visse misdannelser. Overskrift niveau 3: Kulhydratomstning Alkohol kan hmme nydannelsen af glukose og hmme aktiviteten i citronsyrecyklus og derved skabe lavt blodsukker (hypoglykmi).317,318 Det er desuden vist, at alkohol kan medfre nedsat glukoseoptagelse i moderkage og fosterhjerne og nedstte indholdet i leverens glykogendepoter.317,319 Der er fundet sammenhng mellem lavt blodsukker og vksthmning319,320 og perinatal ddelighed.320 Omstningen af alkohol medfrer ivrigt et fald i forholdet mellem NAD/NADH. Dette vil kunne ge syreproduktionen (laktat)288,318 og medfre ftal acidose, primrt p metabolisk basis.288 Dyreforsg har vist, at acidosen forvrres efter at alkoholindtagelsen er ophrt.288 Overskrift niveau 3: Fedtomstning Alkohol ger dannelsen af kolesterol321 og ger kolesterolindholdet i central-nervesystemet.322 Dette kan gre cellemembranerne stivere. Der er desuden beskrevet ndret omstning af fosfolipider, galaktolipider og gangliosider i centralnervesystemet.313,321,322 Der er endvidere i dyreunger pvist ndringer i fedtomstningen, hvis moderen indtager alkohol under amning.322 Dette kan muligvis medvirke til skader i centralnervesystemet. Overskrift niveau 3: Hormonale ndringer Hos alkoholikere er beskrevet nedsatte niveauer af gonadotropiner og strogen i forbindelse med amenor (udebleven menstruation),106 og nedsatte niveauer af gonadotropiner og get niveau af stradiol i forbindelse med lutealfasedefekt og anovulation.106 Dette kunne muligvis vre en medvirkende rsag til nedsat fertilitet. Hos gravide alkoholikere er desuden fundet forhjede niveauer af prolaktin og lave niveauer af stradiol og progesteron,106,323 overvejende hos kvinder der har fdt brn med Ftalt alkoholsyndrom.323 Overskrift niveau 3: Alkohol og zink Kronisk alkoholindtagelse ger udskillelsen af zink.270 Zink er involveret i dannelsen af DNA og fedtsyreomstningen,261 og der er fundet sammenhng mellem zinkmangel og vksthmning og misdannelser.324 Overskrift niveau 1: 13. Sammenfatning Omtrent 80% af danske gravide indtager alkohol under graviditet. Den gennemsnitlige indtagelse er ca. 11/2-2 genstande/uge, og mellem 0,6 og 2,4% drikker i gennemsnit Billede: Strre end 10 genstande/uge. Mere end 10% har i lbet af graviditeten haft mindst n episode af binge drinking, det vil sige indtagelse af Billede: Strre end 5 genstande ved en enkelt lejlighed. Bde kvindernes gennemsnitlige alkoholforbrug og antallet af binge-episoder falder vsentligt, nr de opdager, at de er gravide. Der er fundet sammenhng mellem alkoholindtagelse i graviditeten p forskellige niveauer og en rkke graviditetsudfald, fdselskomplikationer og brnenes efterflgende udvikling. Det mindste alkoholniveau de forskellige graviditetsudfald, fdsels- og udviklingsmssige komplikationer er beskrevet i nste spalte. Ingen sammenhng sandsynlig mellem alkohol og: — ddelighed efter fdslen. Dosis-respons sammenhng mulig mellem alkohol og: — nedsat fdselsvgt — misdannelser — fekunditet og fertilitet? Billede: Strre end 3-5 genstande/uge kan muligvis medfre: — spontane aborter? — intrauterin vksthmning? — nedsat fdselsvgt? Billede: Strre end 1 genstand/dag eller Billede: Strre end 7 genstande/uge kan medfre: — nedsat fekunditet og fertilitet? — spontane aborter — intrauterin vksthmning — nedsat fdselsvgt. Billede: Strre end 1-2 genstande/dag eller Billede: Strre end 10-14 genstande/uge kan medfre: — nedsat fdselslngde — nedsat hovedomfang — prterm fdsel — lav Apgar score ved 1 og 5 minutter — ddfdsel — misdannelser. Billede: Strre end 2-4 genstande/dag kan medfre: — nedsat vgt af placenta — placentalsning — nedsat evne hos det nyfdte barn til at sutte, mens det ammes — nedsat evne hos det nyfdte barn til at tilbageholde respons p irrelevante stimuli — nedsat IQ hos brn — indlringsvanskeligheder hos brn — get reaktionstid hos brn — hyperaktivitet hos brn. Billede: Strre end 7-10 genstande/dag og alkoholisme kan medfre: — ftalt alkoholsyndrom — nedsat IQ/mental retardering hos brn — nedsat opmrksomhed hos brn — kognitive, adfrdsmssige og psykosociale problemer hos brn — hyperaktivitet hos brn — hmmet motorisk udvikling hos brn. Binge drinking kan medfre: — indlringsvanskeligheder hos brn fra omkring 41/2-rs alderen. Alkohol i ammemlken kan muligvis medfre: — nedsat fdeindtagelse ved amning? — ndring af barnets svnmnster? — hmmet motorisk udvikling? Fdselsvgt, -lngde og hovedomfang kan normaliseres hos brn af alkoholikere, der nedstter deres forbrug vsentligt eller helt ophrer med at drikke i frste eller andet trimester. Der ses desuden frre misdannelser i kranium og ansigt hos brn af kvinder, der nedstter deres forbrug i begyndelsen af graviditeten. En eventuel trskel for alkohols skadelige effekter vil have tendens til at blive sat for lavt p.g.a. underrapportering af alkoholforbruget. Underrapportering vil desuden kunne maskere en eventuel trskeleffekt som en dosis-respons sammenhng. Medikamentelle vekselvirkninger (interaktioner) er drligt belyst for gravide, og ovenstende grnser glder derfor sandsynligvis ikke ved samtidig indtagelse af lgemidler, der pvirker omstningen af alkohol. Det m p denne baggrund konkluderes, at indtagelse af Billede: Strre end 1 genstand/dag ( Billede: Strre end 7 genstande/uge) kan vre skadeligt for fosteret. Overskrift niveau 1: 14. Anbefaling En generel anbefaling om gravides alkoholindtagelse kan tage udgangspunkt i to forskellige argumenter, der begge kan begrundes i den foreliggende viden som beskrevet i denne rapport: — Enten at der reelt ikke er pvist skadelig effekt af indtagelse af sm mngder alkohol i graviditeten, og at gravide derfor sandsynligvis uden problemer kan indtage sm mngder alkohol; — eller at det ikke er vist, at indtagelse af sm mngder alkohol under graviditet ikke er skadeligt, og at man derfor fortsat br anbefale gravide slet ikke at indtage alkohol under graviditet. De nuvrende anbefalinger i det meste af den vestlige verden tager udgangspunkt i sidstnvnte argument. Argumentet er imidlertid fundamentalt problematisk. Megen nutidig forskning tager udgangspunkt i hypotesen om, at indtagelse af sm mngder alkohol under graviditet er uskadeligt for fosteret. Iflge Karl Popper kan hypotesen imidlertid aldrig bevises. Det kan sledes aldrig med sikkerhed bevises, at alkoholindtagelse under graviditet er helt uskadeligt for fosteret, men hvis det gang p gang ikke lykkes at modbevise hypotesen er det sandsynligt, at den er rigtig. Hypotesen om, at indtagelse af sm mngder alkohol skulle vre uskadeligt er reelt aldrig blevet modbevist. Det er p den baggrund usandsynligt, at indtagelse af sm mngder alkohol skulle vre skadeligt. P denne baggrund anbefaler Sundhedsstyrelsen, at gravide modtager flgende information: — Undg s vidt muligt alkohol i graviditeten. — Hvis du drikker alkohol, s drik aldrig mere end 1 genstand i dgnet. — Drik ikke hver dag. Overskrift niveau 1: 15. Tabeller Overskrift niveau 2: Tabel 3. Humane studier der belyser sammenhngen mellem alkohol fr og under graviditet og risikoen for spontane aborter. Forfatter (r) Studieland Population (Studier) Design Alkoholkategorier (studiedefinition) Konfounderkontrol Analysemetode Resultat Warburton118 (1979) USA C=413 R=428 (1974-78) CR Aldrig/sjldent Mnedligt Ugentligt Dagligt Ingen Ukorrigeret OR OR=2,83 (2,52-3,17) ved ugentligt forbrug OR=5,81 (4,65-7,26) ved dagligt forbrug Harlap35 USA OU Afholdende Rygning, alder, paritet, race, Stratitificeret RR=1,98 (1,04-3,77) ved (1980) 32.019 (1974-77) <1 gnst/dag 1-2 gnst/dag ≥3 gnst/dag tidligere spontane og inducerede aborter (nulliparae) analyse (rygning) Multipel liner regression 1-2 gnst/dg RR=3,53 (1,77-7,01) ved ≥3 gnst/dg Kline37 (1980) USA C=616 R=632 (1974-78) CR Aldrig Billede: Mindre end 2 gange/md <2 gange/uge 2-6 gange/uge Dagligt Rygning, kaffein, marijuana, alkohol fr graviditet, alder, race, vgt, gestationsalder, kvalme, tidligere spontane aborter Multivariat logistisk regression OR=2,62 (1,62-4,24) ved alkoholforbrug Billede: Strre end 2 gange/uge get risiko med stigende forbrug Sokol50,119 (1980) USA 12.127 204 alkoholikere (fr 1980) OU Alkoholikere Alle andre Rygning, alder, race, vgt, hjde, vgtgning, uddannelse, paritet, svangreomsorg Multiple bivariate analyser RR=1,7 ved aborter i tidligere graviditeter RR=2,3 ved habituelle aborter (p=0,02) Kline124 (1981) USA C=ca.840 R=1343 (1974-80) CR Afholdende 1-3 gnst/md 4-8 gnst/md 9-14 gnst/md 15-23 gnst/md 30+ gnst/md 24-29 gnst/md Rygning, alder, uddannelse Multivariat logistisk regression OR=2,53 ved dagligt forbrug blandt ikke-rygere OR=4,08 ved dagligt forbrug blandt rygere get risiko med stigende forbrug Ingen interaktion mlm. alkohol og rygning Davis127 (1982) England 973 (1980) OU 0 ml/dag 1-10 ml/dag 11-20 ml/dag 21-30 ml/dag 31-40 ml/dag 41-50 ml/dag 51-70 ml/dag 70+ ml/dag Ingen x2-test Ingen sammenhng Russell125 (1988) USA 244 (1978-79) OU 1) Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug (ounces/dag)‡ 2) Index for alkoholproblemer Alder, uddannelse, civilstand %idealvgt/hjde, moderens, helbredstilstand, barnets kn, vgtgning, gestationsalder, tidligere spontane aborter Multivariat logistisk regression RR=1,25 (1,02-1,54) get risiko med stigende forbrug Becker109 (1989) Danmark C=51 R=51 (?) CR Alkoholikere (>4 gnst/dag i >2r) Kontroller Alder, social status Stratificeret analyse (social status) Ingen sammenhng (<dagligt forbrug) Walpole120 (1989) Australien 665 (1982-84) OU <2,8 ml/dag 2,8-27,9 ml/dag >28 ml/dag Ingen ANOVA get risiko for kvinder, der drikker l (p<0,05) Ingen sammenhng mlm. vin/ spiritus og spontane aborter Halmesmki128 (1989) Finland C=80 R=81 (?) CR Gennemsnitligt forbrug (g/uge) fr og under graviditeten Ingen Student’s t-test med Bonferroni-korrektion Ingen sammenhng Ingen sammenhng med faderens alkoholforbrug Parazzini38 (1990) Italien C=94 R=176 (1987-88) CR Afholdende <2 gnst/dag Billede: Strre end 2 gnst/dag Rygning, kaffe, alder, socio- konomiske faktorer Stratificeret analyse RR=0,9 (0,5-1,6) ved <2 gnst/dag RR=0,8 (0,4-1,6) ved Billede: Strre end 2 gnst/dag Ingen trend Ingen sammenhng med faderens alkoholforbrug Windham68 (1992) USA C=626 R=1300 (1986-87) CR <1/2 gnst/uge 1-3 gnst/uge 4-6 gnst/uge Billede: Strre end 7 gnst/uge Rygning, passiv rygning, alder, (kvalme) Stratificeret analyse Multivariat logistisk regression OR=1,9 (1,1-3,4) ved Billede: Strre end 7 gnst/uge Ingen sammenhng med faderens alkoholforbrug Armstrong123 (1992) Canada 35.848 (1982-84) Historisk OU Afholdende 1-2 gnst/uge 3-6 gnst/uge 7-20 nst/uge Billede: Strre end 21 gnst/uge Rygning, kaffe, alder, race, uddannelse, tilknytning til arbejds- markedet, tidligere spontane aborter og levendefdte Multivariat logistisk regression OR=1,11 (1,05-1,18) ved 1-2 gnst/uge OR=1,82 (1,21-2,34) ved Billede: Strre end 21 gnst/uge get risiko med stigende forbrug Long121 (1994) England C=95 R=3348 (?) CR Afholdende 1-10 gnst/uge 11-14 gnst/uge Billede: Strre end 15 gnst/uge Alkohol fr graviditet, rygning fr graviditet, alder, race, paritet Multivariat logistisk regression OR=3,79 (1,18-12,17) ved 1-10 gnst/uge OR=8,36 (2,52-27,69) ved 11-14 gnst/uge OR=5,08 (1,18-21,84) ved Billede: Strre end 15 gnst/uge Parazzini126 (1994) Italien C=462 R=814 (1990-93) CR <1 gnst/uge 1-7 gnst/uge >7 gnst/uge Rygning, kaffe, alder, uddannelse, tidligere spontane aborter og levendefdte Stratificeret analyse Multivariat logistisk regression Ingen sammen ved alkoholforbrug fr eller under graviditeten generelt OR=0,5 (0,4-0,8) ved >7 gnst vin/ uge fr graviditeten Dlugosz44 (1996) USA 2839 (1988-92) OU 0 ounces/dag‡ 0,01-0,10 ounce/d 0,11-0,50 ounce/d >0,50 ounces/d Rygning, kaffein, alder, gestationsalder ved interview Multivariat logistisk regression OR=1,37 (0,67-2, 8) ved >7 gnst/uge Zhang129 (1996) USA 2849 (1988-91) OU Afholdende Ikke afholdende Rygning, passiv rygning, kaffein, marijuana, alder, race, civilstand, uddannelse, erhverv, paritet, hormonbehandling Trbaseret metode Multivariat logistisk regression Ingen sammenhng Windham122 (1997) USA 5342 (1990-91) OU Afholdende 0,5 gnst/uge 1-3 gnst/uge >3 gnst/uge Rygning, kaffein, alder, tidligere spontane aborter, gestations- alder Multivariat logistisk regression (mlr) Cox regression(cr) OR=2,3 (1,1-4,5) ved >3 gnst/uge(mlr) OR=2,3 (1,3-4,2) ved >3 gnst/uge(cr) Overskrift niveau 2: Tabel 4. Humane studier der belyser sammenhngen mellem alkohol fr og under graviditet og risikoen for vksthmning. Forfatter (r) Studieland Population (Studier) Design Alkoholkategorier (studiedefinition) Definition af vksthmning Konfounderkontrol Analysemetode Resultat Ouellette49 (1977) USA 633 (1974-75) OU >1 gang/md Alle andre>45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. SGA Ingen x2-test p<0,001 for hjindtags- gruppen sammenlignet med andre Russell52 (1977) USA C=223 R=276 (1968-74) CR Kvinder med alkoholrelateret psykiatrisk diagnose (C) Kvinder uden sdan diagnose (R) IUGR (1501-2500 g & Billede: Strre end 260 dage) Antal rs alkoholmisbrug indkomst, uddannelse, antal brn i familien, gestationsalder x2-test Multipel liner regression get risiko for IUGR (p<0,001 for alkoholikere sammenlignet med andre) Tennes45 (1980) USA 278 (?) OU Kontinuert funktion: Samlet alkohollforbrug i hele graviditeten SGA Rygning, kaffein, marijuana, alder, hjde, vgt, sociokonomisk status, paritet, stress, misdannelser Multipel liner regression Ingen sammenhng Sokol50 (1980) USA 12.127 204 alko-holikere [fr 1980) OU Alkoholikere Alle andre SGA ( Billede: Mindre end 10 percentillen) Rygning Stratificeret RR=2,4 for ikke-rygende alkoholikere RR=3,9 for rygende alkoholikere Kaminski142 (1981) Frankrig 2878 (1976) CR Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SGA ( Billede: Mindre end 5 percentillen) Ingen x2-test, t-test Ingen sammenhng Kaminski141,142 (1981/1978) Frankrig 8090 (1962-69) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SGA ( Billede: Mindre end 3 &- Billede: Mindre end 10 percentillen) Rygning, alder, civilstand, paritet, bldning, tidligere SGA x2-test, t-test, Cochran’s metode, diskriminant analyse p<0,01 ved indtagelse af >3 gnst/dag. Strre effekt af l end af vin Kaminski142 (1981) Frankrig 1487 (1976-77) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SGA ( Billede: Mindre end 5 percentilen) Ingen x2-test, t-test p<0,1 ved >3 gnst/dag Halliday51 (1982) Nordirland 23 alkoholiere (?) OU Alkoholikere (<10 percentinlen) SGA Ingen Beskrivende 91% var SGA Wright140 (1983) England 900 (?) OU <50 g/uge 50-100 g/uge >100 g/uge SGA ( Billede: Mindre end 10 percentilen) Rygning, social status Stratificeret analyse RR=2,27 (1,36-3,86) ved >8 gnst/uge fr graviditeten Rosett82 (1983) USA 469 (1976-79) OU <1 gang/md Alle andre >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. i begyndelse af graviditeten, senere nedsat forbrug>45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst. ved enkelte lejl. gnm hele graviditeten SGA (<10 percentilen) Rygning, marijuana x2-test + stratificeret analyse gnst/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved graviditeten 12 gange get risiko for SGA (p<0,001) ved >3 enkelte lejl. gnm. hele Mills138 (1984) USA 31.604 (1974-77) OU 0 gnst/dag Billede: Mindre end 1 gnst/dag 1-2 gnst/dag 3-5 gnst/dag Billede: Strre end 6 gnst/dag SGA (<10 percentilen) Rygning, alder, hjde, vgt, race, uddannelse, paritet, tidl. spontane aborter, hypertension, preklampsi, barnets kn Multivariat logistisk regression 1-2 gnst/dag OR=1,11 (1,00-1,23) ved Billede: Mindre end 1 gnst/dag OR=1,62 (1,26-2,09) ved Derefter get risiko med stigende forbrug Ernhart144 (1985) USA 359 (1981-82) OU 1) Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug (ounces/ dag)‡ 2) MAST+/— IUGR (kontinuert: percentil kvivalenter svarende til Rygning, marijuana, illegale stoffer, alder, forldres strrelse, kost, paritet, barnets kn gestationsalder Multipel liner regression Ingen sammenhng Halmesmki62 (1987) Finland 530 (1983-85) OU Afholdende 1-600 g i graviditeten 601-1200 g i grav. >1200 g i grav. SGA (<10 percentilen) Ingen t-test Ingen sammenhng Day143 (1989) USA 595 [fr 1989) OU Gennemsnitligt forbrug (gnst/dag) SGA (<10 percentilen) Rygning, marijuana, illegale stoffer, alder, hjde, race, indkomst, vgtgning Multivariat logistisk regression Hjere gennemsnitligt forbrug blandt kvinder med SGA-brn (ikke-signifikant) Arbuckle145 (1989) Canada 806 (1970-73) TV Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug (ounces/md)‡ SGA (<10 percentilen) og samtidig ikke prterm Rygning, kaffein, alder, hjde, vgt, uddannelse, indkomst, menarche, paritet, kost, diar, hmoglobin, S-protein Multivariat logistisk regression Ingen sammenhng Wen32 (1990) USA 17.149 (1983-87) OU Afholdende ikke-afholdende SGA ( Billede: Mindre end 10 percentilen) Rygning, stoffer, alder, hjde, vgt, civilstand, race, uddannelse, paritet, vgtgning, tidl. prterm fdsel Multivariat logistisk regression Ingen sammenhng Bonati66 (1991) Italien 4966 (1989) OU Afholdende Blev afholdende under graviditeten Dagligt forbrug v/ mltider Dagligt forbrug ogs mlm. mltider SGA (<10 percentilen) Rygning, alder, uddannelse, paritet x2-test + x2-test for trend + multivariat logistisk regression OR=0,72 for kvinder med dagligt forbrug v/mltider Ellers ingen sammenhng Ingen trend Ingen interaktion mlm. alkohol og rygning McDonald64 (1992) Canada 40.445 (1982-84) OU Afholdende 1-2 gnst/uge 3-6 gnst/uge 7-20 gnst/uge Billede: Strre end 21 gnst/uge IUGR ( Billede: Mindre end 5 percentilen) Rygning, kaffe, alder, vgt, uddannelse, race, erhverv, paritet, tidligere spontane aborter, tidligere brn med lav fdselsvgt Multivariat logistisk regression OR=0,80 (0,70-0,91) ved1-2 gnst/uge OR=1,19 (0,65-2,19) ved Billede: Strre end 21 gnst/uge J-formetsammenhng Windham137 (1995) USA 1233 (1986-87) CR (kun referencegruppen) Afholdende 0,1-2 gnst/uge 3-5 gnst/uge Billede: Strre end 6 gnst/uge IUGR ( Billede: Mindre end 5 percentilen & Billede: Mindre end 10 percentilen) Rygning, kaffein, alder, civilstand, race, uddannelse, erhverv, forsikringsstatus, paritet, hypertension Multivariat logi-stisk regression OR=2,3 (1,2-4,6) ved Billede: Strre end 3 gnst/uge OR=5,6 (1,8-17,6) ved Billede: Strre end 3 gnst/uge og >10 cig/d Ingen sammenhng med faderens alkoholforbrug Zhang146 (1995) USA 3861 (1980-82) OU 4 uspecificerede niveauer (ounces/ dag)‡ Rygning, passiv rygning, kaffein, marijuana, alder, race, civilstand, uddannelse, erhverv, paritet, hormonbehandling Tr-baseret metode Multivariat logistisk regresseion Ingen sammenhng Nordentoft139 (1996) Danmark 2432 (1990-92) OU <dagligt forbrug dagligt forbrug IUGR (<10 percentilen) Rygning, alder, uddannelse, socialt netvrk, stress Multivariat logistisk regression OR=2,65 (0,97-7,19) ved dagligt forbrug Lundsberg70 (1997) USA 2714 (1988-91) OU Afholdende‡ Billede: Mindre end 0,10 ounce/dag 0,11-0,25 ou/dag 0,26-1,00 ou/dag >1,00 ou/dag IUGR ( Billede: Mindre end 10 percentilen) Rygning, hjde, vgt, race, paritet, bldning, hypertension, preklampsi, barnets kn Multivariat logistisk regression Alkohol i 1. mned: J-formet sammenhng med lavest risiko ved11/2-31/2 gnst/ (OR=0,39 (0,20-0,76))uge Overskrift niveau 2: Tabel 5. Humane studier der belyser sammenhngen mellem alkohol fr og under graviditet og fdselsvgt. Forfatter (r) Studieland Population (Studier) Design Alkoholkategorier (studiedefinition) Fdselsvgt svarende til alkoholgrupper (g) Konfounderkontrol Analysemetode Resultat Little150 (1977) USA 264 (fr 1977) CRnK Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug (ounces/dag)‡ Rygning, alder, hjde, paritet, gestationsalder, barnets kn Multipel liner regression Billede: Strre end 2 gnst/dag fr graviditeten nedstter fdsels- vgten med ca. 91 g Billede: Strre end 2 gnst/dag i sidste del af graviditeten nedstter fdselsvgten med ca. 160 g - Russell52 (1977) USA C=223 R=276 (1968-74) CR Misbrug fra Billede: Strre end 6 r efter fdslen Misbrug fra 0-5 r efter fdslen 0-5 rs misbrug 6-10 rs misbrug Billede: Strre end 11 rs misbrug Kvinder uden sdan diagnose (R) 3497 3097 2930 2878 2363 Indkomst, uddannelse, antal brn i familien, gestationsalder Multipel liner regression Hvert rs misbrug nedstter fdselsvgten med 24 g Ingen get risiko ved alkoholindtagelse Billede: Strre end 6-8 gnst/dag Tennes45 (1980) USA 278 (?) OU Kontinuert funktion: Samlet alkoholforbrug i hele graviditeten Rygning, kaffein, marijuana, alder, vgt, sociokonomisk status, paritet, stress, vgtgning, misdannelser Multipel liner regression Ingen sammenhng Sokol50 (1980) USA 12.127 204 alkolikere (fr 1980) OU Alkoholikere Alle andre 2903 3090 Rygning Stratificeret analyse fdselsvgt <2500 ved p<0,001 for alkoholikere RR=1,8 (p<0,03) for alkoholisme Little152 (1980) USA 150 (fr 1980) CR Alkoholikere Alkoholikere, afholdende i graviditeten Kontroller (<11/2 gnst/uge) 2786 3137 3520 Alder, hjde, paritet, gestationsalder, barnets kn Multivariat logistisk regression+ x2-test + t-test p<0,05 for alkoholikere RR=3,3 (p<0,05) for fdselsvgt <2500 g ved alkoholisme Kaminski142 (1981) Frankrig 3072 (1976) CR Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag 3308 3324 Rygning, vgt, paritet, tidligere brn med lav fdselsvgt Multipel liner regression? Ingen sammenhng Kaminski141,142 (1981/1978) Frankrig 8901 (1962-69) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag 3313 3255 Rygning, alder, civilstand, paritet, bldning, tidligere SGA Multipel liner regression p<0,05 ved >3 gnst/dag Kaminski142 (1981) Frankrig 1529 (1976-77) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag 3236 3054 Ingen t-test p<0,05 ved >3 gnst/dag Hingson30 (1982) USA 1690 (1977-79) OU Gennemsnitligt forbrug (gnst/dag) fr og under graviditeten Rygning, marijuana, alder, vgt, race, vgtgning, barnets kn, gestationsalder Multipel liner regression Ingen sammenhng Davis127 (1982) England 933 (1980) OU 0 ml/dag 1-10 ml/dag 11-20 ml/dag 21-30 ml/dag 31-40 ml/dag 41-50 ml/dag 51-70 ml/dag 70+ ml/dag Rygning t-test Tendens til nedsat fdselsvgt ved 11/2 gnst/ dag (ikke-signifikant) Rosett82 (1983) USA 469 (1976-79) OU <1 gang/md Alle andre >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. i begyndelse af gravi- diteten, senere nedsat forbrug >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. gnm hele graviditeten 3298 3217 3119 2596 Rygning, vgt, uddannelse, paritet, gestationsalder Multipel liner regression p<0,001 for >3 gnst/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejligheder gnm. hele graviditeten Nedsat risiko ved nedsat forbrug i graviditeten Olsen161 (1983) Danmark 2259 (1978-79) OU 0 gnst/uge 1-4 gnst/uge 5-9 gnst/uge Billede: Strre end 10 gnst/uge Rygning, p-piller, alder, uddannelse, paritet, ventetid til graviditet Multipel liner regression Dosis-respons sammenhng Marbury58 (1983) USA 12.240 (fr 1983) OU 0 gnst/uge 1-13 gnst/uge Billede: Strre end 14 gnst/uge 3290 3346 3261 Rygning, alder, civilstand, race, uddannelse, paritet, tidligere ftal dd, tidligere provokerede aborter Multivariat logistisk regression Ingen forskel i gennemsnitlig fdselsvgt hen over alkoholkategorier OR=1,1 (0,4-3,4) for fdselsvgt <2500 g Hollstedt151 (1983) Sverige C=92 R=92 (fr 1983) CR Reference Misbrug udviklet efter graviditeten Misbrug i graviditeten 3530 3349 2955 Ingen x2-test + ANOVA p<0,001 ved sammenligning af gennemsnitlig fdselsvgt p<0,05 for fdselsvgt Billede: Mindre end 2500 g Mills138 (1984) USA 31.604 (1974-77) OU 0 gnst/dag <1 gnst/dag 1-2 gnst/dag 3-5 gnst/dag Billede: Mindre end 6 gnst/dag 3433 3442 3296 3183 3243 Rygning, alder, hjde, vgt, race, uddannelse, paritet, tidl. spontane aborter, hypertension, preklampsi, barnets kn Multipel liner regression Middeldifferens -14 g (-26;-2,8) ved <1 gnst/dag Middeldifferens -83 g(-119;-47) ved 1-2 gnst/dag Middeldifferens -165 g (-256;-74) ved 3-5 gnst/dag Middeldifferens -127 g (-289;34) ved Billede: Mindre end 6 gnst/dag Grisso160 (1984) Australien 1197 (1972-73) OU Fr graviditet: Afholdende Af og til Hver dag 3155 3237 3322 Rygning, alder, social status, paritet Multipel liner regression Ingen sammenhng Larsson153 (1985) Sverige C=40 R=40 CR <30 g/dag(R) 30-125 g/dag >125 g/dag 3529 3428 2834 Ingen (fr 1985) Student’s t-test p<0,001 ved >10 gnst/dag Little148 (1986) USA 144 (1979-80) OU Fr/under graviditet: <7,5 g/dag 7,5-<15 g/dag Billede: Mindre end 15 g/dag Fr/under: 3608/3484 3330/3062 2898/2848 Alder, hjde, vgt, social status, paritet, vgtgning, gestationsalder, barnets kn Tukeys metode + mulitpel linr regression Fdselsvgten reduceres med 270 g ved 1 gnst/dag fr graviditeten og for drengebrn med 276 g ved 1 gnst/dag i 1. trimester Halmesmki62 (1987) Finland 530 (1983-85) OU Afholdende 1-600 g i 1. Trimester 601-1200 g i 1. trim. >1200 g i 1. trim. 3573 3474 3525 3616 Ingen Student’s t-test Ingen sammenhng Kline159 (1987) USA 2815 (1975-83) OU Afholdende <1 gang/uge 1 gang/uge 2 gange/uge 3-6 gange/uge Dagligt alder, vgt, uddannelse, race, sprog, fdsted, pari- tet, tidligere spontan abort, tidligere barn med lav fdselsvgt, barnets kn Multipel liner regression + stratificeret ana- lyse (rygning) Fdselsvgten reduceres med 93,4 g (-238,5;51,7) ved Billede: Mindre end 1 gnst/dag Fdselsvgt en reduceres med 16,8 g ved Billede: Mindre end 1 l/ uge (p<0,01) Sulaiman48 (1988) Skotland 901 (1985-86) OU 0 g/uge 1-49 g/uge 50-99 g/uge 100-119 g/uge Billede: Mindre end 120 g/uge 3277 3281 3268 3168 2778 Rygning, kaffe, kost, stoffer, alder, hjde, gestationsalder, barnets kn, hypertension, diabetes Multipel liner regression Ingen sammenhng Russell125 (1988) USA 244 (1978-79) OU 1) Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug(ounces/dag)‡ 2) Index for alkohol- problemer %idealvgt/hjde, moderens Alder, uddannelse, civilstand, regression helbredstilstand, barnets kn, vgtgning, gestationsalder, tidligere spontane aborter Multipel liner Ingen sammenhng Brooke/ Peacock 149,157 (1989/1991) England 1513149 414 rygere157 (fr 1989) OU O g/uge 1-19 g/uge 20-49 g/uge 50-99 g/uge Billede: Mindre end 100 g/uge 3637 3619 3602 3570 3500 Hjde, paritet, gestationsalder, barnets kn, kaffein Variansanalyse+ multipel liner regression Fdselsvgten reduceres med 7-8% ved >8 gnst/ uge blandt rygere Fdselsvgten reduceres med 10-18% ved >8 gnst/uge + Billede: Mindre end 13 cigaret- ter /dag + >4 kopper kaffe/dag Day143 (1989) USA 595 (fr 1989) OU 1) Gennemsnitligt forbrug (gnst/dag) 2) Afholdende <2,9 gnst/uge 3-6 gnst/uge Billede: Mindre end 1 gnst/dag Rygning, marijuana, illegale stoffer, alder, hjde, race, indkomst, vgtgning Multivariat logistisk regression RR=1,46 (p<0,05 fdselsvgt <2500 g) for Bell72 (1989) Australien 6785 (1985) Historisk OU Afholdende Af og til 3-7 gnst/uge 2-3 gnst/uge Billede: Mindre end 4 gnst/dag Binge drinking 3420 3459 ? ? ? 3352 Rygning t-test + x2-test Hjere fdselsvgt ved alkohol af og til end ved afholdenhed (p<0,01) Lavere risiko for fdselsvgt <2500 g ved alkoholindtagelse (p<0,025) Lavere fdselsvgt ved binge drinking (p<0,05) Walpole39 (1990) Australien 665 (1982-84) OU Gennemsnitligt forbrug fr graviditeten 3422 (gennemsnit) Rygning, alder, hjde, vgt, uddannelse, paritet, gestationsalder Multipel liner regression Ingen sammenhng Rostand88 (1990) Frankrig 202 (1985-86) OU 0-20 gnst/uge Billede: Mindre end 21 gnst/uge alkoholikere 3301 3368 3014 Rygning, alder, uddannelse, paritet, vgtgning, tidligere prterm fdsel Mantel Haenszel test + multipel liner regression Lavere fdselsvgt ved alkoholisme (ikke-signifikant) Virji147 (1991) USA 5400 (1980) OU Afholdende 1-3 gnst/md 1-13 gnst/uge Billede: Mindre end 2 gnst/dag 3301 3300 3181 2808 Rygning, alder, uddannelse, paritet, vgtgning, gestationsalder Variansanalyse+ x2-test + multipel liner regression Dosis-respons-sammen- hng (p<0,0001) Fdselsvgten reduceres med 493 g ved Billede: Mindre end 2 gnst/ dag Ingen interaktion med rygning Olsen59 (1991) Danmark 11.698 (1984-87) OU 0 g/uge 1-29 g/uge 30-59 gnst/uge 60-89 gnst/uge 90-119 gnst/uge Billede: Mindre end 120 gnst/uge Rygning, alder, uddannelse, paritet Stratificeret analyse (rygning) + variansanalyse, multivariat logistisk regression Fdselsvgten reduceres med 44 g ved Billede: Mindre end 10 gnst/ uge blandt ikke-rygere Fdselsvgten reduceres med 206-245 g ved Billede: Mindre end 10 gnst/uge blandt rygere OR=2,7 (1,5-4,8) for fd- selsvgt <2500 g ved Billede: Mindre end 10 gnst/uge Interaktion med rygning Ogston43 (1992) Europa (multicenter) 8453 (1988-90) OU 0 g/uge 1-29 g/uge 30-59 g/uge 60-89 g/uge 90-119 g/uge 120-149 g/uge Billede: Mindre end 150 g/uge 3314 3347 3332 3314 3288 3214 3245 Rygning, alder, uddannelse, paritet, gestationsalder, barnets kn Multipel liner regression Fdselsvgt reduceres med 33 g ved 7,5-10 gnst/uge (ikke-signifikant) Fdselsvgten reduceres med 66 g ved Billede: Mindre end 10 gnst/ uge McDonald64 (1992) Canada 40.445 (1982-84) OU Afholdende 1-2 gnst/uge 3-6 gnst/uge 7-20 gnst/uge Billede: Mindre end 21 gnst/uge Rygning, kaffe, alder, vgt, uddannelse, race, erhverv, paritet, tidligere spontane aborter, tidligere brn med lav fdselsvgt Multivariat logistisk regression OR=0,79 (0,70-0,90) for fdselsvgt Billede: Mindre end 2500 g ved1-2 gnst/uge OR=1,59 (0,92-2,73) for Billede: Mindre end 21 gnst/uge J-formet sammenhng Borges155 (1993) Mexico C=169 R=1029 (?) CR Afholdende Sjldent Mindre hyppigt Hyppigt Alkoholafhngig Rygning Multivariat logistisk regression OR=16,29 (1,65-160,9) for lav fdselsvgt ved alkoholafhngighed Lazzaroni63 (1993) Italien 1886 (1989-90) OU Afholdende 1-10 g/dag 11-20 g/dag >20 g/dag 3310 3339 3315 3291 Rygning, kaffein, alder, udannelse, graviditet, vgtgning, enkelt-/flerfolds- gestationsalder, barnets kn Multipel liner regession J-formet sammenhng OR=2,80 (0,,55-10,18) for fdselsvgt <2500 g ved Billede: Mindre end 12 gnst/uge Interaktion med rygning: Fdselsvgten reduceres med 48 g per gnst/d hos rygere (ikke-signifikant) Verkerk156 (1993) Holland 2901 (1978-79) OU Afholdende 1-50 g/uge 51-120 g/uge >120 g/uge Rygning, gteflles rygning, alder, uddannelse, civilstand, erhverv Multipel liner regression Fdselsvgten reduceres med 7,2% svarende til 250 g ved >10 gnst/uge blandt rygere Verkerk158 (1994) Holland 2025 (1988-89) OU 0 gnst/uge 1 gnst/uge 2-7 gnst/uge >7 gnst/uge Rygning, alder, hjde, race, social status, erhverv Multipel liner regression Fdselsvgten reduceres med 7,2% svarende til250 g ved >7 gnst/uge (p=0,07) Shu65 (1995) USA 712 (1987-89) OU Afholdende <1 gnst/uge 1-<2 gnst/uge Billede: Mindre end 2 gnst/uge 3404 3441 3426 3124 Rygning, indkomst, paritet, gestationsalder Multipel liner regression Fdselsvgten reduceres med 155 g ved Billede: Mindre end 2 gnst/ uge i 1. trimester, 75 g ved Billede: Mindre end 2 gnst/uge i 2. trimester og 57 g ved Billede: Mindre end 2 gnst/uge i 3. trimester (ikke-signifikant) Ingen interaktion mellem alkohol og rygning Windham137 (1995) USA 1233 (1986-87) CR (kun referencegruppen) Afholdende 0,1-2 gnst/uge 3-5 gnst/uge Billede: Mindre end 6 gnst/uge 3310 3340 3205 2910 Rygning, kaffein, alder, civilstand, race, uddannelse, erhverv, forsikringsstatus, paritet Variansanalyse + multipel liner regression+ multivariat logistisk regression OR=2,6 (1,2-5,8) for fdselsvgt <2500 g ved Billede: Strre end 3 gnst/uge OR=6,6 (2,1-21,0) for fdselsvgt <2500 g ved Billede: Strre end 3 gnst/uge +>10 cig/dag Fdselsvgten reduceres med 143 g ved Billede: Strre end 3 gnst/ uge, med 593 g ved Billede: Strre end 3 gnst/uge + >10 cig/dag, og med 868 g ved Billede: Strre end 3 gnst/uge + >10 cig/dag + 11/2 kop kaffe/dag Passaro95 (1996) England 10.539 (1990-92) OU Afholdende <1 dag/uge 1-6 dage/uge 1-2 gnst/dag 𕟵 gnst/dag Forskellige kombina- tioner med binging 3400 3413 3412 3293 3192 Rygning, marijuana, kaffein, alder, BMI, race, civilstand, uddannelse, paritet, gestationsalder, barnets kn, faderens alkoholforbrug, rygning, marijuana Multipel liner regression J-formet sammenhng dog kun let get risiko for dem, der ogs var afholdende fr graviditeten Fdselsvgten reduceres med 91 g ved 1-2 gnst/dag og med 135 g ved 𕟵 gnst/ dag fr graviditeten Fdselsvgten reduceres med 133 g ved 1-2 gnst/ dag og med 76 g ved 𕟵 gnst/dag under graviditeten Faden154 (1997) USA 9953 (1988) OU Afholdende <1 gnst/mned 1 gnst/mned 2-3 gnst/mned 1 gnst/uge 2 gnst/uge 3-5 gnst/uge Billede: Strre end 6 gnst/uge 3351 3408 3402 3299 3389 3390 3149 3102 Rygning, alder, hjde, BMI, race, uddannelse, paritet, barnets kn Multipel liner regression + multvariat logistisk regression Dosis-respons sammenhng (ikke-signifikant) Hver gnst/uge ger risikoen for fdselsvgt<2500 g med 1% Ingen interaktion mlm. alkohol og rygning Lundsberg70 (1997) USA 2714 (1988-91) OU Afholdende‡ Billede: Mindre end ,0,10 ounce/dag 0,11-0,25 ou/dag0,26-1,00 ou/dag >1,00 ou/dag Rygning, hjde, vgt, race, erhverv, paritet, bldning, hypertension, preklampsi, misdannelser, placentaproblemer, barnets kn Multivariat logi-stisk regression OR=3,20 (1,87-5,46) for fdselsvgt <2500 g ved <11/2 gnst/uge (men dog et forbrug) i 7. mned OR=1,36 (0,48-3,88) for fdselsvgt <2500 g ved 11/2 gnst/uge i 7. mned Ingen sammenhng med alkohol i 1. mned Barbato41 (1997) USA 877 (1987-93) OU Alkohol i 7. mned: Afholdende Ikke-afholdende x2-test + Fischer exact test RR=1,68 (0,61-4,65) Ingen sammenhng Overskrift niveau 2: Tabel 6. -Humane studier der belyser sammenhngen mellem alkohol fr og under graviditeten og risikoen for prterm fdsel og kortere gestationsalder. Forfatter (r) Studieland Populati on (Studier) Design Alkoholkategorier (studiedefinition) Gestations-beregning Prterm rate Konfounderkontrol Analysemetode Resultat Ouellette49 (1977) USA 633 (1974-75) OU >1 gang/md Alle andre >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. Postnatalt ad modum Dubowitz 6,0% Ingen x2-test p=0,003 for hjindtagsgruppen vs. andre Olegrd99 (1979) Sverige 34 (retro) 52 (prosp) (1977-78) TV OU Alkoholikere ? 13,5%(TV) 13,0%(OU) Ingen Procentvis sammenligning med normalpopulation 3 gange get risiko for alkoholikere Tennes45 (1980) USA 278 (?) OU Kontinuert funktion: Samlet alkoholforbrug i hele graviditeten SMD Rygning, kaffein, marihuana, alder, sociokonomisk status, stress, paritet, antal misdannelser Multipel liner regression Alkohol medfrer kortere gestationsalder Regressionskoefficient= —0,14;R2=2% Kaminski142 (1981) Frankrig 2916 (1976) CR Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SMD 5,3% Alder, uddannelse, arbejde, social status, paritet, antal prnatale undersgelser Diskriminant analyse OR=2,4 (2,08-2,77) Kaminski 141,142 (1981/78) Frankrig 5575 (1962-69) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SMD 7% Ingen x2-test, t-test Ingen sammenhng Kaminski142 (1981) Frankrig 1494 (1976-77) OU Billede: Mindre end 40 cl/dag >40 cl/dag SMD 3% Ingen x2-test Ingen sammenhng Berkowitz42,173 (1981) USA C=175 R=313 (1977-78) CR Kontinuert funktion: Antal genstand/uge173 <1 gnst/uge42 1-6 gnst/uge 7-13 gnst/uge Billede: Strre end 14 gnst/uge Postnatalt ad modum Dubowitz+ SMD 7% Rygning, vgt, civilstand, sociokonomisk status, infertilitet, tidligere provokerede aborter, bldning, vgtgning, fysisk aktivitet, holdning til graviditet Multivariat logistisk regression OR=3,8 (1,1-13,0) ved OR=1,83 (1,1-3,1) ved alkohol i 2. trimester OR=2,6 (0,7-8,9) for Billede: Strre end 14 gnst/uge i 1. trim. Billede: Strre end 14 gnst/uge i 2. trim. OR=3,0 (0,9-9,7) ved Billede: Strre end 14 gnst/uge i 3. trim. Hingson30 (1982) USA 1365 (1977-79) Historisk OU 1)Kontinuert funktion: Gennemsnitligt antal gnst/dag fr gravi-ditet samt under Graviditet 2) drikkefrekvens, 3) typisk forbrug p en dag hvor der drikkes Postnatalt ad modum Dubowitz Rygning, kaffe, psykoaktive stoffer, marijuana, vitaminer, alder,hjde, vgt, race, uddannelse, tidligere aborter, kost, vgtndring, maternelle sygdomme og risikofaktorer under graviditet, faderens alkoholforbrug Multipel liner regression Kortere gestationsalder med stigende forbrug fr graviditet. R2=5% Rosett82 (1983) USA 469 (1976-79) OU <1 gang/md Alle andre >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 gnst ved enkelte lejl. gnm hele graviditeten >45 ml/dag + Billede: Strre end 5 ved enkelte lejl. i begyndelse af graviditeten, senere nedsat forbrug Postnatalt ad modum Dubowitz faderens alkoholforbrug Rygning, marijuana, jerntilskud, alder, vgt, race, uddannelse, paritet, tidligere aborter, 38,1 uge (stort forbrug) Multipel liner regression39,5 uger (>1 gang/md) 39,3 uger (moderat forbrug) Kortere gestationsalder med stigende forbrug: p: <0,001 Marbury58 (1983) USA 12.440 (fr 1983) Retrospektiv OU 0 gnst/uge 1-2 gnst/uge 3-6 gnst/uge 7-13 gnst/uge Billede: Strre end 14 gnst/uge 7,5% Rygning, alder, civillstand, race, uddannelse, paritet, tidligere ftal dd, tidligere provokerede aborter Multivariat logistisk regression Multipel liner regression OR=1,5 (0,9-2,5) ved Billede: Strre end 14 gnst/uge Little148 (1986) England 144 (1979-80) OU <7,5 g alkohol/dag 7,5-14,9 g/dag Billede: Strre end 15 g/dag SMD + ultralyd 12% Ingen x2 + ANNOVA Gestationsalder 0,9 uge kortere (p<0,01) og get hyppighed (28%) af prterme (p<0,01) ved >9 gnst/uge Shiono176 (1986) USA 30.596 (1974-77) OU Afholdende <1 gnst/dag Billede: Strre end 1 gnst/dag SMD 7,2% Rygning, alder, race, civilstand, uddannelse, erhverv, paritet, tidligere aborter, deltagelse i svangreprofylakse, prklampsi, misdannelser Multivariat logistisk regression OR=1,3 (1,0-1,7) ved Billede: Strre end 1 gnst/dag (<37 uger) OR=1,2 (0,6-2,2) ved Billede: Strre end 1 gnst/dag (<33 uger) Halmesmki62 Finland 530 (1983-85) OU Afholdende i 1. trim. <300 g i 1. trimester 301-599 g i 1. trim. >600 g i 1. trimester Ingen Ukorrigeret OR + t-test OR=2,13 (1,17-3,89) ved >4 gnst/uge i 1. trimester Sulaiman48 (1988) Skotland 901 (1985-86) OU 0 g/uge 1-49 g/uge 50-99 g/uge 100-119 g/uge Billede: Strre end 120 g/uge Ultralyd + postnatalt ad modum Dubowitz Rygning, kaffe, kost, stoffer, alder, hjde, barnets kn, hypertension, diabetes, placenta praevia, abruptio placentae Multipel liner regression Gestationsalder 2,09 uger kortere ved Billede: Strre end 10 gnst/uge Day143 (1989) USA 595 (fr 1989) OU Gennemsnitligt forbrug/dag Postnatalt ad modum Dubowitz 8% Rygning, marijuana, illegale stoffer, alder, hjde, race, indkomst, vgtgning Multivariat logistisk regression Ingen sammenhng med prterm fdsel Arbuckle145 (1989) Canada 806 (1970-73) TV Kontinuert funktion: Gennemsnitligt forbrug (ounces/md)‡ Journaloplysning 8,6% Rygning, kaffein, alder, hjde, vgt, uddannelse, indkomst, menarche, paritet, kost, diar, hmoglobin, S-protein Multivariat logistisk regression Ingen sammenhng Rostand88 (1990) Frankrig 202 (1985-86) OU 0-6 gnst/uge 7-20 gnst/uge Billede: Strre end 21 gnst/uge (men ikke alkoholikere) Alkoholikere Rygning, alder, uddannelse, vgtgning, paritet, tidligere prterm fdsel x2 + ANOVA + multivariat logistisk regression Getionsalder 0,8 uge kortere (p<0,05) for alkoholikere Wen32 (1990) USA 17.149 (1983-87) OU Afholdende Ikke-afholdende SMD + ultralyd 12,6% Rygning, stoffer, alder, hjde, vgt, civilstand, race, uddan- nelse, paritet, vgtgning, tidl. prterm fdsel Multivariat logistisk regression OR=0,97 (ikke signifikant) Virji177 (1991) USA C=775 R=5823 (1980) CRnK Afholdende 1-3 gnst/md 1-13 gnst/uge Billede: Strre end 2 gnst/dag SMD 13,3% Rygning, alder, race, uddannelse, vgtgning, deltagelse i svangreprofylakse Multivariat logistisk regression OR=1,42 (0,68-2,95) ved Billede: Strre end 2 gnst/dag McDonald64 (1992) Canada 40.445 (1982-84) OU Afholdende 1-2 gnst/uge 3-6 gnst/uge 7-20 gnst/uge Billede: Strre end 21 gnst/uge 7,0% Rygning, kaffe, alder, vgt, uddannelse, race, erhverv, paritet, tidligere spontane aborter, tidligere brn med lav fdselsvgt Multivariat logistisk regression OR=0,86 (0,77-0,96) ved1-2 gnst/uge OR=1,21 (0,68-2,17) ved Billede: Strre end 21 gnst/uge J-formet sammenhng Kramer178 (1992) Canada 13.102 (1980-89) OU <1 gnst/dag Billede: Strre end 1 gnst/dag SMD + ultralyd 5,9% Rygning, alder, civil- stand, uddannelse, lav hjde, diabetes, hypertension, urinvejsinfektion, tidl. prterm fdsel el. lav fdselsvgt Multivariat logistisk regression OR=0,94 (0,46-1,96) ved Billede: Strre end 1 gnst/dag (<37 uger) OR=1,63 (0,59-4,47) ved Billede: Strre end 1 gnst/dag (<32 uger) Lazzaroni63 (1993) Italien 1886 (1989-90) OU Afholdende 1-10 g/dag 11-20 g/dag >20 g/dag SMD 6,5% Rygning, alder, fdselsvgt, kn Multivariat logistisk regression OR=0,64 (0,29-1,15) ved1-6 gnst/uge (<37 uger) OR=1,69 (0,84-3,40) ved7-11 gnst/uge OR=2,35 (0,98-5,59) ved Billede: Strre end 12 gnst/uge Verkerk156 (1993) Holland 2901 (1978-79) OU Afholdende 1-50 g/uge 51-120 g/uge >120 g/uge SMD + klinisk vurdering 4,1% Rygning, alder, civil- stand, uddannelse, erhverv Multivariat logistisk regression OR=0,60-1,05 (NS) for alle alkoholkategorier i bde 1., 2. og 3. trimester Verkerk158 (1994) Holland 2025 (1988-89) OU 0 gnst/uge 1 gnst/uge Billede: Strre end 2 gnst/uge SMD + klinisk vurdering 5,3% Rygning, alder, hjde, race, social status, erhverv Multivariat logistisk regression OR=0,80 (0,47-1,36) ved 1 gnst/uge OR=0,15 (0,02-1,15) ved Billede: Strre end 2 gnst/uge Passaro61 (1994) England 8895 (1990-92) OU Afholdende <1 dag/uge 1-6 dage/uge 1-2 gnst/dag Billede: Strre end 3 gnst/dag 5,9% Rygning, marijuana, kaffein, alder, vgt, paritet Stratificeret analyse J-formet sammenhng med lavest risiko ved forbrug <1 dag/uge Windham137 (1995) USA 1233 (1986-87) CR (kun referencegruppen) Afholdende 0,1-2 gnst/uge 3-5 gnst/uge Billede: Strre end 6 gnst/uge SMD 14% Rygning, kaffein, alder, race, paritet Multipel liner regression Gestationsalder 2,2 (1,0-3,4) uger kortere ved Billede: Strre end 6 gnst/uge (rygere) Ingen sammenhng for ikke-rygere Adams174 (1995) USA 1825 (1987-90) OU Afholdende ikke-afholdende Ultralyd + SMD + postnatal klinisk undersgelse 11,9% Rygning, alder, hjde, BMI, race, civilstand, paritet, svangreprofylakse, STD, anmi Proportional hazard regression HR=1,0 (0,3-3,2) for 20-28 uger HR=2,9 (1,2-6,8) for29-32 uger HR=1,6 (0,9-2,7) for33-36 uger HR=2,9 (1,4-5,9) for igangsatte preterme HR=1,4 (0,8-2,5) for spontant prterme Zhang146 (1995) USA 3861 (1980-82) OU 4 uspecificerede niveauer (ounces/dag)‡ SMD 5,3% Rygning, passiv rygning, kaffein, marijuana, alder, race, civilstand, uddannelse, erhverv, paritet, hormonbehandling Tr-baseret metode Ingen sammenhng Peacock47 (1995) England 1860 (1982-84) OU Afholdende 1-19 g/uge 20-49 g/uge 50-99 g/uge Billede: Strre end 100 g/uge SMD + ultralyd 7,5% Ingen x2 + x2-test for trend + Fisher’s exact test Ingen sammenhng for de enkelte alkoholniveauer eller trend hen over niveauer Mercer33 (1996) USA 1218 F 1711 Fl (1992-94) OU Afholdende ikke-afholdende SMD + ultralyd 8,2% (F) 11,9% (Fl) Ingen Ukorrigeret RR RR=0,67 (0,30-1,49) for frstegangsfdende RR=0,81 (0,53-1,27) for flergangsfdende Harrlow69 (1996) USA 14.948 (?) OU I 2-ugers periode: Afholdende 1 gnst 2 gnst Billede: Strre end 3 gnst SMD + ultralyd 5,0% Ingen Ukorrigeret RR Spontan prterm fdsel: Ingen sammenhng PROM: J-formet sammen- hng med lavest risiko ved forbrug <1-2 gnst/2 uger Igangsatte prterme: get risiko med stigende forbrug (ikke signifikant) Nordentoft139 (1996) Danmark 2432 (1990-92) OU <dagligt forbrug dagligt forbrug SMD + ultralyd 8,7% Ingen Ukorrigeret OR OR=0,31 (0,04-2,24) ved dagligt forbrug Lundsberg70 (1997) USA 2714 (1988-91) OU Afholdende‡ Billede: Mindre end 0,10 ounce/dag 0,11-0,25 ou/dag >0,26-1,00 ou/dag Postnatalt ad modum Ballard + SMD 3,0% Rygning, kaffein, alder, hjde, motion, paritet, bldning, hypertension, preklampsi, misdannelser, placentaproblemer Multivariat logistisk regression Alkohol i 1. mned: Ingen sammenhng Alkohol i 7. mned: OR=2,88 (1,64-5,05) ved<11/2 gnst/uge OR=2,96 (1,32-6,67) ved 11/2-31/2 gnst/uge Kesmodel36 (1998) Danmark 18.445 (1989-96) OU <1 gnst/uge 1-2 gnst/uge 3-4 gnst/uge 5-9 gnst/uge Billede: Strre end 10 gnst/uge Ultralyd + SMD 4,2% Rygning, kaffein, alder, hjde, vgt, civilstand, uddannelse, erhverv, paritet, tidligere spontane aborter, mis- dannelser, barnets kn, kroniske sygdomme hos moderen Multivariat logistik regression J-formet sammenhng med lavest risiko ved3-9 gnst/uge. RR=2,90 (1,51-5,77) ved10 gnst/uge Overskrift niveau 1: 16. Referencer 1 Aristoteles. Problemata III, 4. LOEB ed. WS Hett. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1961. 2 Aristoteles. Historia animalium IX, 588a6. LOEB ed. DM Balme. Cambridge, Massachusetts: Harvard University Press, 1991. 3 Warner RH, Rosett HL. The effects of drinking on offspring: an historical survey of the American and British literature. J Stud Alcohol 1975;36:1395-1420. 4 Beaumont T. Remarks made in opposition to the views of Dr. Clutterbuck on abstinence from spirituous liquors. Lancet 1842;2:340-343. 5 J. E. Reports on idiocy. Am J Med Sci 1849;17:421-441. 6 Sullivan WC. A note on the influence of maternal inebriety on the offspring. J Ment Sci 1899;45:489-503. 7 Jones KL, Smith DW. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy. Lancet 1973;2:999-1001. 8 Sundhedsstyrelsen. Graviditet & Alkohol. Kbenhavn, 1997. 9 Statens helsetilsyn. Veileder i svangerskapsomsorg for kommunehelsetjenesten. Rapport nr. 5-95: 46-47. Oslo, 1995. 10 Joint statement: Prevention of fetal alcohol syndrome (FAS) and fetal alcohol effects (FAE) in Canada. Health Canada, Ottawa, 1996. 11 American Academy of Pediatrics Committee on Substance Abuse and Committee on Children with Disabilities: Fetal alcohol syndrome and fetal alcohol effects. Pediatrics 1993;91:1004-1006. 12 Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. RCOG guideline: alcohol consumption in pregnancy. London, 1996. 13 Barrison IG, Waterson EJ, Murray Lyon IM. Adverse effects of alcohol in pregnancy. Br J Addict 1985;80:11-22. 14 Taylor DJ. Pregnancy alcohol consumption. Fetal Matern Med Rev 1993;5:121-135. 15 Midanik LT. Validity of self-reported alcohol use: a literature review and assessment. Br J Addict 1988;83:1019-1030. 16 Grnbk MN, Heitmann BL. Hvor gode oplysninger fr vi om indtag af l, vin og spiritus i befolkningsundersgelser? Ugeskr Lger 1997;159:3151-3154. 17 da Costa Pereira A, Olsen J, Ogston S. Variability of self reported measures of alcohol consumption: implications for the association between drinking in pregnancy and birth weight. J Epidemiol Community Health 1993;47:326-330. 18 Olsen J, Frische G. Comparison between data obtained through questionnaires and interviews: life-style habits of pregnant women. Scand J Soc Med 1988;16:49-52. 19 Niemann, I. Gravides alkoholforbrug — et studie af forbrugsstrrelse og validitet. Diplomopgave. Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Aarhus Universitet, 1994. 20 Poikolainen K, Karkkainen P. Diary gives more accurate information about alcohol consumption than questionnaire. Drug Alcohol Depend 1983;11:209-216. 21 Uchalik DC. A comparison of questionnaire and self-monitored reports of alcohol intake in a nonalcoholic population. Addict Behav 1979;4:409-413. 22 Flegal KM. Agreement between two dietary methods in reported intake of beer, wine and liquor. J Stud Alcohol 1991;52:174-179. 23 Babor TF, Stephens RS, Marlatt GA. Verbal report methods in clinical research on alcoholism: response bias and its minimization. J Stud Alcohol 1987;48:410-424. 24 Verkerk PH, Buitendijk SE, Verloove Vanhorick SP. Differential misclassification of alcohol and cigarette consumption by pregnancy outcome. Int J Epidemiol 1994;23:1218-1225. 25 Little RE, Mandell W, Schultz FA. Consequences of retrospective measurement of alcohol consumption. J Stud Alcohol 1977;38:1777-1780. 26 Jacobson SW, Jacobson JL, Sokol RJ, Martier SS, Ager JW, Kaplan MG. Maternal recall of alcohol, cocaine, and marijuana use during pregnancy. Neurotoxicol Teratol 1991;13:535-540. 27 Ernhart CB, Morrow Tlucak M, Sokol RJ, Martier S. Underreporting of alcohol use in pregnancy. Alcohol Clin Exp Res 1988;12:506-511. 28 Morrow Tlucak M, Ernhart CB, Sokol RJ, Martier S, Ager J. Underreporting of alcohol use in pregnancy: relationship to alcohol problem history. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:399-401. 29 Feldman Y, Koren G, Mattice K, Shear H, Pellegrini E, MacLeod SM. Determinants of recall and recall bias in studying drug and chemical exposure in pregnancy. Teratology 1989;40:37-45. 30 Hingson R, Alpert JJ, Day N, et al. Effects of maternal drinking and marijuana use on fetal growth and development. Pediatrics 1982;70:539-546. 31 Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, et al. Recall and selection bias in reporting past alcohol consumption among breast cancer cases. Cancer Causes Control 1993;4:441-448. 32 Wen SW, Goldenberg RL, Cutter GR, Hoffman HJ, Cliver SP. Intrauterine growth retardation and preterm delivery: prenatal risk factors in an indigent population. Am J Obstet Gynecol 1990;162:213-218. 33 Mercer BM, Goldenberg RL, Das A, et al. The preterm prediction study: a clinical risk assessment system. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1885-1893. 34 Greenwood R, McCaw Binns A. Does maternal behaviour influence the risk of perinatal death in Jamaica? Paediatr Perinat Epidemiol 1994;8 Suppl 1:54-65. 35 Harlap S, Shiono PH. Alcohol, smoking, and incidence of spontaneous abortions in the first and second trimester. Lancet 1980;2:173-176. 36 Kesmodel U, Olsen SF, Secher NJ. Does alcohol increase the risk of preterm delivery?[abstract] DESorientering 1998;5:14. 37 Kline J, Shrout P, Stein Z, Susser M, Warburton D. Drinking during pregnancy and spontaneous abortion. Lancet 1980;2:176-180. 38 Parazzini F, Bocciolone L, La Vecchia C, Negri E, Fedele L. Maternal and paternal moderate daily alcohol consumption and unexplained miscarriages. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:618-622. 39 Walpole I, Zubrick S, Pontre J. Is there a fetal effect with low to moderate alcohol use before or during pregnancy? J Epidemiol Community Health 1990;44:297-301. 40 Verkerk PH. The impact of alcohol misclassification on the relationship between alcohol and pregnancy outcome. Int J Epidemiol 1992;21 Suppl 1:S33-7. 41 Barbato M, Bitto A, Gray RH, et al. Effects of timing of conception on birth weight and preterm delivery of natural family planning users. Adv Contracept 1997;13:215-228. 42 Berkowitz GS, Holford TR, Berkowitz RL. Effects of cigarette smoking, alcohol, coffee and tea consumption on preterm delivery. Early Hum Dev 1982;7:239-250. 43 Ogston SA, Parry GJ. EUROMAC. A European concerted action: maternal alcohol consumption and its relation to the outcome of pregnancy and child development at 18 months. Results — strategy of analysis and analysis of pregnancy outcome. Int J Epidemiol 1992;21 Suppl 1:S45-71. 44 Dlugosz L, Belanger K, Hellenbrand K, Holford TR, Leaderer B, Bracken MB. Maternal caffeine consumption and spontaneous abortion: a prospective cohort study. Epidemiology 1996;7:250-255. 45 Tennes K, Blackard C. Maternal alcohol consumption, birth weight, and minor physical anomalies. Am J Obstet Gynecol 1980;138:774-780. 46 Tolo KA, Little RE. Occasional binges by moderate drinkers: implications for birth outcomes. Epidemiology 1993;4:415-420. 47 Peacock JL, Bland JM, Anderson HR. Preterm delivery: effects of socioeconomic factors, psychological stress, smoking, alcohol, and caffeine. BMJ 1995;311:531-535. 48 Sulaiman ND, Florey CD, Taylor DJ, Ogston SA. Alcohol consumption in Dundee primigravidas and its effects on outcome of pregnancy. Br Med J Clin Res Ed 1988;296:1500-1503. 49 Ouellette EM, Rosett HL, Rosman NP, Weiner L. Adverse effects on offspring of maternal alcohol abuse during pregnancy. N Engl J Med 1977;297:528-530. 50 Sokol RJ, Miller SI, Reed G. Alcohol abuse during pregnancy: an epidemiologic study. Alcohol Clin Exp Res 1980;4:135-145. 51 Halliday HL, Reid MM, McClure G. Results of heavy drinking in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1982;89:892-895. 52 Russell M. Intrauterine growth in infants born to women with alcohol-related psychiatric diagnoses. Alcohol Clin Exp Res 1977;1:225-231. 53 Giovannucci E, Colditz G, Stampfer MJ, et al. The assessment of alcohol consumption by a simple self-administered questionnaire. Am J Epidemiol 1991;133:810-817. 54 Knupfer G. Drinking for health: the daily light drinker fiction. Br J Addict 1987;82:547-555. 55 Pratt OE. Introduction: what do we know of the mechanisms of alcohol damage in utero? Ciba Found Symp 1984;105:1-7. 56 Hjortdal J, Hjortdal VE, Foldspang A. Tobacco smoking and fetal growth — a review. Scand J Soc Med 1989;Suppl 45:1-22. 57 Sundhedsstyrelsen. Graviditet og rygning. Dokumentation og intervention. 1995/5. Kbenhavn, 1995. 58 Marbury MC, Linn S, Monson R, Schoenbaum S, Stubblefield PG, Ryan KJ. The association of alcohol consumption with outcome of pregnancy. Am J Public Health 1983;73:1165-1168. 59 Olsen J, Pereira A, Olsen SF. Does maternal tobacco smoking modify the effect of alcohol on fetal growth? Am J Public Health 1991;81:69-73. 60 Rothman KJ, Greenland S (ed.). Modern Epidemiology, 2. udgave. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 61 Passaro K-AT, Little RE. Childbearing and alcohol use. In: Gender and alcohol. 1997:90-113. 62 Halmesmki E, Raivio KO, Ylikorkala O. Patterns of alcohol consumption during pregnancy. Obstet Gynecol 1987;69:594-597. 63 Lazzaroni F, Bonassi S, Magnani M, et al. Moderate maternal drinking and outcome of pregnancy. Eur J Epidemiol 1993;9:599-606. 64 McDonald AD, Armstrong BG, Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and prematurity. Am J Public Health 1992;82:87-90. 65 Shu XO, Hatch MC, Mills J, Clemens J, Susser M. Maternal smoking, alcohol drinking, caffeine consumption, and fetal growth: results from a prospective study. Epidemiology 1995;6:115-120. 66 Bonati M, Fellin G. Changes in smoking and drinking behaviour before and during pregnancy in Italian mothers: implications for public health intervention. ICGDUP (Italian Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy). Int J Epidemiol 1991;20:927-932. 67 Padmanabhan R, Pallot DJ. Aspirin-alcohol interaction in the production of cleft palate and limb malformations in the TO mouse. Teratology 1995;51:404-417. 68 Windham GC, Fenster L, Swan SH. Moderate maternal and paternal alcohol consumption and the risk of spontaneous abortion. Epidemiology 1992;3:364-370. 69 Harlow BL, Frigoletto FD, Cramer DW, et al. Determinants of preterm delivery in low-risk pregnancies. The RADIUS Study Group. J Clin Epidemiol 1996;49:441-448. 70 Lundsberg LS, Bracken MB, Saftlas AF. Low-to-moderate gestational alcohol use and intrauterine growth retardation, low birthweight, and preterm delivery. Ann Epidemiol 1997;7:498-508. 71 Little RE, MacGillivray I. Abstinence from alcohol before pregnancy and reproductive outcome. Paediatr Perinat Epidemiol 1995;9:105-108. 72 Bell R, Lumley J. Alcohol consumption, cigarette smoking and fetal outcome in Victoria, 1985. Community Health Stud 1989;13:484-491. 73 Weinberg CR, Umbach DM, Greenland S. When will nondifferential misclassification of an exposure preserve the direction of a trend? Am J Epidemiol 1994;140:565-571. 74 Mitchell JA. Effects of alcohol on blastocyst implantation and fecundity in the rat. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:29-34. 75 Leach RE, Stachecki JJ, Armant DR. Development of in vitro fertilized mouse embryos exposed to ethanol during the preimplantation period: accelerated embryogenesis at subtoxic levels. Teratology 1993;47:57-64. 76 Fisher SE, Barnicle MA, Steis B, Holzman I, Van Thiel DH. Acute ethanol exposure and protein synthesis in the fetal rat. Alcohol Clin Exp Res 1980;4:214 77 Olsen J, Frische G, Kirchheiner H, Poulsen AO. Alkoholvaner blandt gravide i Odense 1985-1986. Ugeskr Lger 1987;149:1420-1422. 78 Rubin DH, Krasilnikoff PA, Leventhal JM, Berget A, Weil B. Cigarette smoking and alcohol consumption during pregnancy by Danish women and their spouses — a potential source of fetal morbidity. Am J Drug Alcohol Abuse 1988;14:405-417. 79 Olsen J. Alkohol og graviditet. Mnedsskr Prakt Lgegern 1993;71:817-822. 80 Olsen J, Frische G, Poulsen AO, Kirchheiner H. Changing smoking, drinking, and eating behaviour among pregnant women in Denmark. Evaluation of a health campaign in a local region. Scand J Soc Med 1989;17:277-280. 81 Gladstone J, Levy M, Nulman I, Koren G. Characteristics of pregnant women who engage in binge alcohol consumption. Can Med Assoc J 1997;156:789-794. 82 Rosett HL, Weiner L, Lee A, Zuckerman B, Dooling E, Oppenheimer E. Patterns of alcohol consumption and fetal development. Obstet Gynecol 1983;61:539-546. 83 Ihlen BM, Amundsen A, Tronnes L. Reduced alcohol use in pregnancy and changed attitudes in the population. Addiction 1993;88:389-394. 84 Serdula M, Williamson DF, Kendrick JS, Anda RF, Byers T. Trends in alcohol consumption by pregnant women. 1985 through 1988. JAMA 1991;265:876-879. 85 Ebrahim SH, Luman ET, Floyd RL, Murphy CC, Bennett EM, Boyle CA. Alcohol consumption by pregnant women in the United States during 1988-1995. Obstet Gynecol 1998;92:187-192. 86 Kapamadzija A, Horvat K. Alkohol u trudnoci. Med Pregl 1991;44:41-44. 87 Streissguth AP, Darby BL, Barr HM, Smith JR, Martin DC. Comparison of drinking and smoking patterns during pregnancy over a six-year interval. Am J Obstet Gynecol 1983;145:716-724. 88 Rostand A, Kaminski M, Lelong N, et al. Alcohol use in pregnancy, craniofacial features, and fetal growth. J Epidemiol Community Health 1990;44:302-306. 89 Ihlen BM, Amundsen A, Sande HA, Daae L. Changes in the use of intoxicants after onset of pregnancy. Br J Addict 1990;85:1627-1631. 90 Barrison IG, Wright JT, Murray-Lyon IM. The hazards of moderate drinking during pregnancy. Alcohol Alcohol 1981;16:188-199. 91 Kruse J, Le Fevre M, Zweig S. Changes in smoking and alcohol consumption during pregnancy: a population-based study in a rural area. Obstet Gynecol 1986;67:627-632. 92 Little RE. Maternal alcohol use during pregnancy: a review. In: Abel EL, ed. Fetal alcohol syndrome, vol. II: human studies. Boca Raton: CRC Press, 1982;47-64. 93 Prager K, Malin H, Spiegler D, Van Natta P, Placek PJ. Smoking and drinking behavior before and during pregnancy of married mothers of live-born infants and stillborn infants. Public Health Rep 1984;99:117-127. 94 Fried PA, Watkinson B, Grant A, Knights RM. Changing patterns of soft drug use prior to and during pregnancy: a prospective study. Drug Alcohol Depend 1980;6:323-343. 95 Passaro KT, Little RE, Savitz DA, Noss J. The effect of maternal drinking before conception and in early pregnancy on infant birthweight. The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. Epidemiology 1996;7:377-383. 96 Meberg A, Halvorsen B, Holter B, et al. Moderate alcohol consumption — need for intervention programs in pregnancy? Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:861-864. 97 Little RE, Streissguth AP. Drinking during pregnancy in alcoholic women. Alcohol Clin Exp Res 1978;2:179 183. 98 Rosett HL, Weiner L, Zuckerman B, McKinlay S, Edelin KC. Reduction of alcohol consumption during pregnancy with benefits to the newborn. Alcohol Clin Exp Res 1980;4:178-184. 99 Olegard R, Sabel KG, Aronsson M, et al. Effects on the child of alcohol abuse during pregnancy. Retrospective and prospective studies. Acta Paediatr Scand Suppl 1979;275:112-121. 100 Lee NK, Oei TP. The importance of alcohol expectancies and drinking refusal self-efficacy in the quantity and frequency of alcohol consumption. J Subst Abuse 1993;5:379-390. 101 Jensen TK, Hjllund NHI, Henriksen TB, et al. Does moderate alcohol consumption affect fertility? Follow up study among couples planning first pregnancy. BMJ 1998;317:505-510. 102 Olsen J, Bolumar F, Boldsen J, Bisanti L. Does moderate alcohol intake reduce fecundability? A European multicenter study on infertility and subfecundity. European Study Group on Infertility and Subfecundity. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:206-212. 103 Olsen J, Rachootin P, Schidt AV, Damsbo N. Tobacco use, alcohol consumption and infertility. Int J Epidemiol 1983;12:179-184. 104 Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Infertility in women and moderate alcohol use. Am J Public Health 1994;84:1429-1432. 105 Wilsnack SC, Klassen AD, Wilsnack RW. Drinking and reproductive dysfunction among women in a 1981 national survey. Alcohol Clin Exp Res 1984;8:451-458. 106 Mello NK, Mendelson JH, Teoh SK. Neuroendocrine consequences of alcohol abuse in women. Ann N Y Acad Sci 1989;562:211-240. 107 Zaadstra BM, Looman CW, te Velde ER, Habbema JD, Karbaat J. Moderate drinking: no impact on female fecundity. Fertil Steril 1994;62:948-954. 108 Spinelli A, Figa Talamanca I, Osborn J. Time to pregnancy and occupation in a group of Italian women. Int J Epidemiol 1997;26:601-609. 109 Becker U, Tnnesen H, Kaas Claesson N, Gluud C. Menstrual disturbances and fertility in chronic alcoholic women. Drug Alcohol Depend 1989;24:75-82. 110 Florack EI, Zielhuis GA, Rolland R. Cigarette smoking, alcohol consumption, and caffeine intake and fecundability. Prev Med 1994;23:175-180. 111 Curtis KM, Savitz DA, Arbuckle TE. Effects of cigarette smoking, caffeine consumption, and alcohol intake on fecundability. Am J Epidemiol 1997;146:32-41. 112 Joesoef MR, Beral V, Aral SO, Rolfs RT, Cramer DW. Fertility and use of cigarettes, alcohol, marijuana, and cocaine. Ann Epidemiol 1993;3:592-594. 113 Abel EL. A surprising effect of paternal alcohol treatment on rat fetuses. Alcohol 1995;12:1-6. 114 Riesenfeld A, Oliva H. The effect of nicotine and alcohol on the fertility and life span of rats. A cytological analysis. Acta Anat Basel 1987;128:45-50. 115 Rasmussen BB, Christensen N. Teratogenic effect of maternal alcohol consumption on the mouse fetus. a histological study. Acta Pathol Microbiol Scand A 1980;88:285-289. 116 Miller JF, Williamson E, Glue J, Gordon YB, Grudzinskas JG, Sykes A. Fetal loss after implantation. A prospective study. Lancet 1980;2:554-556. 117 Wilcox AJ, Weinberg CR, O’Connor JF, et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988;319:189-194. 118 Warburton D, Susser M, Stein Z, Kline J. Genetic and epidemiologic investigation of spontaneous abortion: relevance to clinical practice. Birth Defects 1979;15:127-136. 119 Sokol RJ. Alcohol and spontaneous abortion [letter]. Lancet 1980;2:1079 120 Walpole I, Zubrick S, Pontre J. Confounding variables in studying the effects of maternal alcohol consumption before and during pregnancy. J Epidemiol Community Health 1989;43:153-161. 121 Long MG, Waterson EJ, MacRae KD, Murray-Lyon IM. Alcohol consumption and the risk of first trimester miscarriage. J Obstet Gynaecol 1994;14:69-70. 122 Windham GC, Von Behren J, Fenster L, Schaefer C, Swan SH. Moderate maternal alcohol consumption and risk of spontaneous abortion. Epidemiology 1997;8:509-514. 123 Armstrong BG, McDonald AD, Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and spontaneous abortion. Am J Public Health 1992;82:85-87. 124 Kline J, Levin B, Stein Z, Susser M, Warburton D. Epidemiologic detection of low dose effects on the developing fetus. Environ Health Perspect 1981;42:119-126. 125 Russell M, Skinner JB. Early measures of maternal alcohol misuse as predictors of adverse pregnancy outcomes. Alcohol Clin Exp Res 1988;12:824-830. 126 Parazzini F, Tozzi L, Chatenoud L, Restelli S, Luchini L, La Vecchia C. Alcohol and risk of spontaneous abortion. Hum Reprod 1994;9:1950-1953. 127 Davis PJ, Partridge JW, Storrs CN. Alcohol consumption in pregnancy. How much is safe? Arch Dis Child 1982;57:940-943. 128 Halmesmki E, Valimaki M, Roine R, Ylikahri R, Ylikorkala O. Maternal and paternal alcohol consumption and miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:188-191. 129 Zhang H, Bracken MB. Tree-based, two-stage risk factor analysis for spon-taneous abortion. Am J Epidemiol 1996;144:989-996. 130 Stuckey E, Berry CL. The effects of high dose sporadic (binge) alcohol intake in mice. J Pathol 1984;142:175-180. 131 Webster WS, Walsh DA, McEwen SE, Lipson AH. Some teratogenic properties of ethanol and acetaldehyde in C57BL/6J mice: implications for the study of the fetal alcohol syndrome. Teratology 1983;27:231-243. 132 Padmanabhan R, Hameed MS. Effects of acute doses of ethanol administered at pre-implantation stages on fetal development in the mouse. Drug Alcohol Depend 1988;22:91-100. 133 Henderson GI. Maternal ethanol consumption and fetal development: two potential mechanisms. Dev Pharmacol Ther 1982;4 Suppl:66-78. 134 Kaufman MH. Ethanol-induced chromosomal abnormalities at conception. Nature 1983;302:258-260. 135 Stein Z, Susser M, Warburton D, Wittes J, Kline J. Spontaneous abortion as a screening device. The effect of fetal survival on the incidence of birth defects. Am J Epidemiol 1975;102:275-290. 136 Apgar BS, Churgay CA. Spontaneous abortion. Prim Care 1993;20:621-627. 137 Windham GC, Fenster L, Hopkins B, Swan SH. The association of moderate maternal and paternal alcohol consumption with birthweight and gestational age. Epidemiology 1995;6:591-597. 138 Mills JL, Graubard BI, Harley EE, Rhoads GG, Berendes HW. Maternal alcohol consumption and birth weight. How much drinking during pregnancy is safe? JAMA 1984;252:1875-1879. 139 Nordentoft M, Lou HC, Hansen D, et al. Intrauterine growth retardation and premature delivery: the influence of maternal smoking and psychosocial factors. Am J Public Health 1996;86:347-354. 140 Wright JT, Waterson EJ, Barrison IG, et al. Alcohol consumption, pregnancy, and low birthweight. Lancet 1983;1:663-665. 141 Kaminski M, Rumeau C, Schwartz D. Alcohol consumption in pregnant women and the outcome of pregnancy. Alcohol Clin Exp Res 1978;2:155-163. 142 Kaminski M, Franc M, Lebouvier M, du Mazaubrun C, Rumeau Rouquette C. Moderate alcohol use and pregnancy outcome. Neurobehav Toxicol Teratol 1981;3:173-181. 143 Day NL, Jasperse D, Richardson G, et al. Prenatal exposure to alcohol: effect on infant growth and morphologic characteristics. Pediatrics 1989;84:536-541. 144 Ernhart CB, Wolf AW, Linn PL, Sokol RJ, Kennard MJ, Filipovich HF. Alcohol-related birth defects: syndromal anomalies, intrauterine growth retardation, and neonatal behavioral assessment. Alcohol Clin Exp Res 1985;9:447-453. 145 Arbuckle TE, Sherman GJ. Comparison of the risk factors for pre-term delivery and intrauterine growth retardation. Paediatr Perinat Epidemiol 1989;3:115-129. 146 Zhang H, Bracken MB. Tree-based risk factor analysis of preterm delivery and small-for-gestational-age birth. Am J Epidemiol 1995;141:70-78. 147 Virji SK. The relationship between alcohol consumption during pregnancy and infant birthweight. An epidemiologic study. Acta Obstet Gynecol Scand 1991;70:303-308. 148 Little RE, Asker RL, Sampson PD, Renwick JH. Fetal growth and moderate drinking in early pregnancy. Am J Epidemiol 1986;123:270-278. 149 Brooke OG, Anderson HR, Bland JM, Peacock JL, Stewart CM. Effects on birth weight of smoking, alcohol, caffeine, socioeconomic factors, and psychosocial stress. BMJ 1989;298:795-801. 150 Little RE. Moderate alcohol use during pregnancy and decreased infant birth weight. Am J Public Health 1977;67:1154-1156. 151 Hollstedt C, Dahlgren L, Rydberg U. Outcome of pregnancy in women treated at an alcohol clinic. Acta Psychiatr Scand 1983;67:236-248. 152 Little RE, Streissguth AP, Barr HM, Herman CS. Decreased birth weight in infants of alcoholic women who abstained during pregnancy. J Pediatr 1980;96:974-977. 153 Larsson G, Bohlin AB, Tunell R. Prospective study of children exposed to variable amounts of alcohol in utero. Arch Dis Child 1985;60:316-321. 154 Faden VB, Graubard BI, Dufour M. The relationship of drinking and birth outcome in a US national sample of expectant mothers. Paediatr Perinat Epidemiol 1997;11:167-180. 155 Borges G, Lopez Cervantes M, Medina Mora ME, Tapia Conyer R, Garrido F. Alcohol consumption, low birth weight, and preterm delivery in the National Addiction Survey (Mexico). Int J Addict 1993;28:355-368. 156 Verkerk PH, van Noord Zaadstra BM, Florey CD, de Jonge GA, Verloove Vanhorick SP. The effect of moderate maternal alcohol consumption on birth weight and gestational age in a low risk population. Early Hum Dev 1993;32:121-129. 157 Peacock JL, Bland JM, Anderson HR. Effects on birthweight of alcohol and caffeine consumption in smoking women. J Epidemiol Community Health 1991;45:159-163. 158 Verkerk PH, Zaadstra BM, Reerink JD, Herngreen WP, Verloove Vanhorick SP. Social class, ethnicity and other risk factors for small for gestational age and preterm delivery in The Netherlands. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994;53:129-134. 159 Kline J, Stein Z, Hutzler M. Cigarettes, alcohol and marijuana: varying associations with birthweight. Int J Epidemiol 1987;16:44-51. 160 Grisso JA, Roman E, Inskip H, Beral V, Donovan J. Alcohol consumption and outcome of pregnancy. J Epidemiol Community Health 1984;38:232-235. 161 Olsen J, Rachootin P, Schiodt AV. Alcohol use, conception time, and birth weight. J Epidemiol Community Health 1983;37:63-65. 162 Smith IE, Coles CD, Lancaster J, Fernhoff PM, Falek A. The effect of volume and duration of prenatal ethanol exposure on neonatal physical and behavioral development. Neurobehav Toxicol Teratol 1986;8:375 -381. 163 Geva D, Goldschmidt L, Stoffer D, Day NL. A longitudinal analysis of the effect of prenatal alcohol exposure on growth. Alcohol Clin Exp Res 1993;17:1124-1129. 164 Sampson PD, Bookstein FL, Barr HM, Streissguth AP. Prenatal alcohol exposure, birthweight, and measures of child size from birth to age 14 years. Am J Public Health 1994;84:1421-1428. 165 Snyder AK, Singh SP, Pullen GL. Ethanol-induced intrauterine growth retardation: correlation with placental glucose transfer. Alcohol Clin Exp Res 1986;10:167-170. 166 Sauerbier I. Circadian influence on ethanol-related intrauterine growth retardation in mice. Chronobiol Int 1988;5:211-216. 167 Abel EL, Dintcheff BA. Factors affecting the outcome of maternal alcohol exposure: I. Parity. Neurobehav Toxicol Teratol 1984;6:373-377. 168 Padmanabhan R, Wasfi IA, Craigmyle MB. Effect of pre-treatment with aspirin on alcohol-induced neural tube defects in the TO mouse fetuses. Drug Alcohol Depend 1994;36:175-186. 169 Singer L, Arendt R, Song LY, Warshawsky E, Kliegman R. Direct and indirect interactions of cocaine with childbirth outcomes. Arch Pediatr Adolesc Med 1994;148:959-964. 170 Godel JC, Pabst HF, Hodges PE, Johnson KE, Froese GJ, Joffres MR. Smoking and caffeine and alcohol intake during pregnancy in a northern population: effect on fetal growth. CMAJ 1992;147:181-188. 171 Rush RW, Keirse MJ, Howat P, Baum JD, Anderson AB, Turnbull AC. Contribution of preterm delivery to perinatal mortality. BMJ 1976;2:965-968. 172 Helweg Larsen K, Bille H. Den perinatale ddelighed i Danmark. En analyse of udviklingen vurderet i sammenhng med medicinsk indicerede abortindgreb i perioden 1980-1993. Ugeskr Lger 1996;158:7216- 7222. 173 Berkowitz GS. An epidemiologic study of preterm delivery. Am J Epidemiol 1981;113:81-92. 174 Adams MM, Sarno AP, Harlass FE, Rawlings JS, Read JA. Risk factors for preterm delivery in a healthy cohort. Epidemiology 1995;6:525-532. 175 Holzman C, Paneth N, Little R, Pinto Martin J. Perinatal brain injury in premature infants born to mothers using alcohol in pregnancy. Neonatal Brain Hemorrhage Study Team. Pediatrics 1995;95:66-73. 176 Shiono PH, Klebanoff MA, Rhoads GG. Smoking and drinking during pregnancy. Their effects on preterm birth. JAMA 1986;255:82-84. 177 Virji SK, Cottington E. Risk factors associated with preterm deliveries among racial groups in a national sample of married mothers. Am J Perinatol 1991;8:347-353. 178 Kramer MS, McLean FH, Eason EL, Usher RH. Maternal nutrition and spontaneous preterm birth. Am J Epidemiol 1992;136:574-583. 179 Dubowitz LM, Dubowitz V, Goldberg C. Clinical assessment of gestational age in the newborn infant. J Pediatr 1970;77:1-10. 180 Hall MH, Carr Hill RA, Fraser C, Campbell D, Samphier ML. The extent and antecedents of uncertain gestation. Br J Obstet Gynaecol 1985;92:445-451. 181 Spinnato JA, Sibai BM, Shaver DC, Anderson GD. Inaccuracy of Dubowitz gestational age in low birth weight infants. Obstet Gynecol 1984;63:491-495. 182 Goujard J, Kaminski M, Rumeau Rouquette C, Schwartz D. Maternal smoking, alcohol consumption, and abruptio placentae [letter]. Am J Obstet Gynecol 1978;130:738-739. 183 Raymond EG, Mills JL. Placental abruption. Maternal risk factors and associated fetal conditions. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:633-639. 184 Williams MA, Lieberman E, Mittendorf R, Monson RR, Schoenbaum SC. Risk factors for abruptio placentae. Am J Epidemiol 1991;134:965-972. 185 Sundhedsministeriets Middellevetidsudvalg. Brneddelighed i relation til fdsel og frste lever — en belysning af udviklingen og en analyse af forklaringsfaktorer. 8. delrapport. Kbenhavn, 1994. 186 Little RE, Weinberg CR. Risk factors for antepartum and intrapartum stillbirth. Am J Epidemiol 1993;137:1177-1189. 187 Jones KL, Smith DW, Streissguth AP, Myrianthopoulos NC. Outcome in offspring of chronic alcoholic women. Lancet 1974;1:1076-1078. 188 van den Berg BJ. Epidemiologic observations of prematurity: effects of tobacco, coffee and alcohol. In: Reed DM, Stanley FJ (ed.): Epidemiology of prematurity. 1977: 157-76. 189 Lemoine P, Harousseau H, Borteyru J-P, Menuet J-C. Les enfants de parents alcooliques. Anomalies observes. Ouest-Mdical 1968;21:476-482. 190 Jones KL, Smith DW, Ulleland CN, Streissguth P. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers. Lancet 1973;1:1267-1271. 191 Sokol RJ, Clarren SK. Guidelines for use of terminology describing the impact of prenatal alcohol on the offspring. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:597-598. 192 Gladstone J, Nulman I, Koren G. Reproductive risks of binge drinking during pregnancy. Reprod Toxicol 1996;10:3-13. 193 Murray-Lyon IM. Alcohol and foetal damage. Alcohol Alcohol 1985;20:185-188. 194 Abel EL, Sokol RJ. Incidence of fetal alcohol syndrome and economic impact of FAS-related anomalies. Drug Alcohol Depend 1987;19:51-70. 195 Abel EL. An update on incidence of FAS: FAS is not an equal opportunity birth defect. Neurotoxicol Teratol 1995;17:437-443. 196 Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC. The fetal alcohol syndrome in adolescence. Acta Paediatr Suppl 1994;404:19-26. 197 Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC. Prenatal alcohol exposure and long-term developmental consequences. Lancet 1993;341:907-910. 198 Spohr HL, Steinhausen HC. Clinical, psychopathological and developmental aspects in children with the fetal alcohol syndrome: a four-year follow-up study. Ciba Found Symp 1984;105:197-217. 199 Streissguth AP, LaDue RA. Fetal alcohol. Teratogenic causes of developmental disabilities. Monogr Am Assoc Ment Defic 1987;1-32. 200 Abel EL, Sokol RJ. Fetal alcohol syndrome is now leading cause of mental retardation [letter]. Lancet 1986;2:1222 201 Majewski F. ber einige durch teratogene Noxen induzierte Fehlbildungen. Monatsschr Kinderheilkd 1977;125:609-620. 202 Church MW, Eldis F, Blakley BW, Bawle EV. Hearing, language, speech, vestibular, and dentofacial disorders in fetal alcohol syndrome. Alcohol Clin Exp Res 1997;21:227-237. 203 Friedman JM. Can maternal alcohol ingestion cause neural tube defects? J Pediatr 1982;101:232-234. 204 Sandor GGS, Smith DF, MacLeod PM. Cardiac malformations in the fetal alcohol syndrome. J Pediatr 1981;98:771-773. 205 Froster UG, Baird PA. Congenital defects of the limbs and alcohol exposure in pregnancy: data from a population based study. Am J Med Genet 1992;44:782-785. 206 Ammann AJ, Wara DW, Cowan MJ, Barrett DJ, Stiehm ER. The DiGeorge syndrome and the fetal alcohol syndrome. Am J Dis Child 1982;136:906-908. 207 Ronen GM, Andrews WL. Holoprosencephaly as a possible embryonic alcohol effect. Am J Med Genet 1991;40:151-154. 208 Ernhart CB, Sokol RJ, Martier S, et al. Alcohol teratogenicity in the human: a detailed assessment of specificity, critical period, and threshold. Am J Obstet Gynecol 1987;156:33-39. 209 Mills JL, Graubard BI. Is moderate drinking during pregnancy associated with an increased risk for malformations? Pediatrics 1987;80:309-314. 210 McDonald AD, Armstrong BG, Sloan M. Cigarette, alcohol, and coffee consumption and congenital defects. Am J Public Health 1992;82:91-93. 211 Ernhart CB, Sokol RJ, Ager JW, Morrow Tlucak M, Martier S. Alcohol-related birth defects: assessing the risk. Ann N Y Acad Sci 1989;562:159-172. 212 Aro T. Maternal diseases, alcohol consumption and smoking during pregnancy associated with reduction limb defects. Early Hum Dev 1983;9:49-57. 213 Correy JF, Newman NM, Collins JA, Burrows EA, Burrows RF, Curran JT. Use of prescription drugs in the first trimester and congenital malformations. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991;31:340-344. 214 Pierog S, Chandavasu O, Wexler I. Withdrawal symptoms in infants with the fetal alcohol syndrome. J Pediatr 1977;90:630-633. 215 Coles CD, Smith IE, Fernhoff PM, Falek A. Neonatal ethanol withdrawal: characteristics in clinically normal, nondysmorphic neonates. J Pediatr 1984;105:445-451. 216 Coles CD, Smith I, Fernhoff PM, Falek A. Neonatal neurobehavioral characteristics as correlates of maternal alcohol use during gestation. Alcohol Clin Exp Res 1985;9:454-460. 217 Streissguth AP, Barr HM, Martin DC. Alcohol exposure in utero and functional deficits in children during the first four years of life. Ciba Found Symp 1984;105:176-196. 218 Staisey NL, Fried PA. Relationships between moderate maternal alcohol consumption during pregnancy and infant neurological development. J Stud Alcohol 1983;44:262-270. 219 Jacobson SW, Fein GG, Jacobson JL, Schwartz PM, Dowler JK. Neonatal correlates of prenatal exposure to smoking, caffeine, and alcohol. Infant Behav Dev 1984;7:253-265. 220 Walpole I, Zubrick S, Pontre J, Lawrence C. Low to moderate maternal alcohol use before and during pregnancy, and neurobehavioural outcome in the newborn infant. Dev Med Child Neurol 1991;33:875-883. 221 Streissguth AP, Barr HM, Martin DC. Maternal alcohol use and neonatal habituation assessed with the Brazelton scale. Child Dev 1983;54:1109-1118. 222 Ioffe S, Chernick V. Development of the EEG between 30 and 40 weeks gestation in normal and alcohol-exposed infants. Dev Med Child Neurol 1988;30:797-807. 223 Barr HM, Streissguth AP, Martin DC, Herman CS. Infant size at 8 months of age: relationship to maternal use of alcohol, nicotine, and caffeine during pregnancy. Pediatrics 1984;74:336-341. 224 Day NL, Richardson GA, Geva D, Robles N. Alcohol, marijuana, and tobacco: effects of prenatal exposure on offspring growth and morphology at age six. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:786-794. 225 O’Connor MJ, Brill NJ, Sigman M. Alcohol use in primiparous women older than 30 years of age: relation to infant development. Pediatrics 1986;78:444-450. 226 Nordberg L, Rydelius PA, Zetterstrm R. Children of alcoholic parents: health, growth, mental development and psychopathology until school age. Results from a prospective longitudinal study of children from the general population. Acta Paediatr Suppl 1993;387:1-24. 227 Halmesmki E, Ylikorkala O. A retrospective study on the safety of prenatal ethanol treatment. Obstet Gynecol 1988;72:545-549. 228 Aronson M, Kyllerman M, Sabel KG, Sandin B, Olegard R. Children of alcoholic mothers. Developmental, perceptual and behavioural characteristics as compared to matched controls. Acta Paediatr Scand 1985;74:27-35. 229 Aronson M, Hagberg B. Uppfljningsstudie av barn till alkoholiserade mdrar. Hur har det gtt for de alkoholskadade barnen? Lkartidningen 1993;90:2214-2219. 230 Nordberg L, Rydelius PA, Zetterstrom R. Parental alcoholism and early child development. Acta Paediatr Suppl 1994;404:14-18. 231 Shaywitz SE, Cohen DJ, Shaywitz BA. Behavior and learning difficulties in children of normal intelligence born to alcoholic mothers. J Pediatr 1980;96:978-982. 232 Mattson SN, Riley EP, Gramling L, Delis DC, Jones KL. Heavy prenatal alcohol exposure with or without physical features of fetal alcohol syndrome leads to IQ deficits. J Pediatr 1997;131:718-721. 233 Streissguth AP, Barr HM, Martin DC, Herman CS. Effects of maternal alcohol, nicotine, and caffeine use during pregnancy on infant mental and motor development at eight months. Alcohol Clin Exp Res 1980;4:152 -164. 234 Seagull FN, Mowery JL, Simpson PM, et al. Maternal assessment of infant development: associations with alcohol and drug use in pregnancy. Clin Pediatr Phila 1996;35:621-628. 235 Gusella JL, Fried PA. Effects of maternal social drinking and smoking on offspring at 13 months. Neurobehav Toxicol Teratol 1984;6:13-17. 236 Fried PA, Watkinson B. 12- and 24-month neurobehavioural follow-up of children prenatally exposed to marihuana, cigarettes and alcohol. Neurotoxicol Teratol 1988;10:305-313. 237 Greene T, Ernhart CB, Martier S, Sokol R, Ager J. Prenatal alcohol exposure and language development. Alcohol Clin Exp Res 1990;14:937-945. 238 Greene T, Ernhart CB, Ager J, Sokol R, Martier S, Boyd T. Prenatal alcohol exposure and cognitive development in the preschool years. Neurotoxicol Teratol 1991;13:57-68. 239 Fried PA, Watkinson B. 36- and 48-month neurobehavioral follow-up of children prenatally exposed to marijuana, cigarettes, and alcohol. J Dev Behav Pediatr 1990;11:49-58. 240 Parry GJ, Ogston SA. EUROMAC. A European concerted action: maternal alcohol consumption and its relation to the outcome of pregnancy and child development at 18 months. Results — child development at age 18 months. Int J Epidemiol 1992;21 Suppl 1:S72-8. 241 Forrest F, Florey CD, Taylor D, McPherson F, Young JA. Reported social alcohol consumption during pregnancy and infants’ development at 18 months. BMJ 1991;303:22-26. 242 Olsen J. Effects of moderate alcohol consumption during pregnancy on child development at 18 and 42 months. Alcohol Clin Exp Res 1994;18:1109-1113. 243 Richardson GA, Day NL, Goldschmidt L. Prenatal alcohol, marijuana, and tobacco use: infant mental and motor development. Neurotoxicol Teratol 1995;17:479-487. 244 Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD, Darby BL, Martin DC. IQ at age 4 in relation to maternal alcohol use and smoking during pregnancy. Dev Psychol 1989;25:3-11. 245 Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD. Moderate prenatal alcohol exposure: effects on child IQ and learning problems at age 7 1/2 years. Alcohol Clin Exp Res 1990;14:662-669. 246 Streissguth AP, Martin DC, Barr HM, Sandman BM, Kirchner GL, Darby BL. Intrauterine alcohol and nicotine exposure: attention and reaction time in 4-year-old children. Develop Psychol 1984;20:533-541. 247 Streissguth AP, Barr HM, Sampson PD, Parrish Johnson JC, Kirchner GL, Martin DC. Attention, distraction and reaction time at age 7 years and prenatal alcohol exposure. Neurobehav Toxicol Teratol 1986;8:717-725. 248 Larroque B, Kaminski M, Dehaene P, Subtil D, Delfosse MJ, Querleu D. Moderate prenatal alcohol exposure and psychomotor development at preschool age. Am J Public Health 1995;85:1654-1661. 249 Verkerk PH. Alcohol, pregnancy and child development. Ph.D.-afhandling, Leiden, 1996. 250 Goldschmidt L, Richardson GA, Stoffer DS, Geva D, Day NL. Prenatal alcohol exposure and academic achievement at age six: a nonlinear fit. Alcohol Clin Exp Res 1996;20:763-770. 251 Streissguth AP, Bookstein FL, Sampson PD, Barr HM. Neurobehavioral effects of prenatal alcohol: Part III. PLS analyses of neuropsychologic tests. Neurotoxicol Teratol 1989;11:493-507. 252 Streissguth AP, Sampson PD, Barr HM. Neurobehavioral dose-response effects of prenatal alcohol exposure in humans from infancy to adulthood. Ann N Y Acad Sci 1989;562:145-158. 253 Kyllerman M, Aronson M, Sabel KG, Karlberg E, Sandin B, Olegard R. Children of alcoholic mothers. Growth and motor performance compared to matched controls. Acta Paediatr Scand 1985;74:20-26. 254 Kesniemi YA. Ethanol and acetaldehyde in the milk and peripheral blood of lactating women after ethanol administration. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1974;81:84-86. 255 Mennella JA, Beauchamp GK. The transfer of alcohol to human milk. Effects on flavor and the infant’s behavior. N Engl J Med 1991;325:981-985. 256 Gottesfeld Z, LeGrue SJ. Lactational alcohol exposure elicits long-term immune deficits and increased noradrenergic synaptic transmission in lymphoid organs. Life Sci 1990;47:457-465. 257 Lindmark B. Maternal use of alcohol and breast-fed infants [letter; comment]. N Engl J Med 1990;322:338-339. 258 Cobo E. Effect of different doses of ethanol on the milk-ejecting reflex in lactating women. Am J Obstet Gynecol 1973;115:817-821. 259 Little RE, Anderson KW, Ervin CH, Worthington Roberts B, Clarren SK. Maternal alcohol use during breast-feeding and infant mental and motor development at one year. N Engl J Med 1989;321:425-430. 260 Pennington S, Kalmus G. Brain growth during ethanol-induced hypoplasia. Drug Alcohol Depend 1987;20:279-286. 261 Zajac CS, Abel EL. Animal models of prenatal alcohol exposure. Int J Epidemiol 1992;21 Suppl 1:S24-32. 262 Olsen J, Tuntiseranee P. Is moderate alcohol intake in pregnancy associated with the craniofacial features related to the fetal alcohol syndrome? Scand J Soc Med 1995;23:156-161. 263 Ioffe S, Childiaeva R, Chernick V. Prolonged effects of maternal alcohol ingestion on the neonatal electroencephalogram. Pediatrics 1984;74:330-335. 264 Goodlett CR, Thomas JD, West JR. Long-term deficits in cerebellar growth and rotarod performance of rats following "binge-like" alcohol exposure during the neonatal brain growth spurt. Neurotoxicol Teratol 1991;13:69-74. 265 Bonthius DJ, Goodlett CR, West JR. Blood alcohol concentration and severity of microencephaly in neonatal rats depend on the pattern of alcohol administration. Alcohol 1988;5:209-214. 266 Kuzma JW, Sokol RJ. Maternal drinking behavior and decreased intrauterine growth. Alcohol Clin Exp Res 1982;6:396-402. 267 Bottoms SF, Judge NE, Kuhnert PM, Sokol RJ. Thiocyanate and drinking during pregnancy. Alcohol Clin Exp Res 1982;6:391-395. 268 Frommberger R. N-nitrosodimethylamine in German beer. Food Chem Toxicol 1989;27:27-29. 269 Pettigrew AR, Logan RW, Willocks J. Smoking in pregnancy — effects on birth weight and on cyanide and thiocyanate levels in mother and baby. Br J Obstet Gynaecol 1977;84:31-34. 270 Hadi HA, Hill JA, Castillo RA. Alcohol and reproductive function: a review. Obstet Gynecol Surv 1987;42:69-74. 271 Kley HK, Teschke R. Alkohol und Fertilitt: Sexualhormone. Z Hautkr 1985;60:1017-1025. 272 Feichtinger W. Environmental factors and fertility. Hum Reprod 1991;6:1170-1175. 273 Close CE, Roberts PL, Berger RE. Cigarettes, alcohol and marijuana are related to pyospermia in infertile men. J Urol 1990;144:900-903. 274 Marshburn PB, Sloan CS, Hammond MG. Semen quality and association with coffee drinking, cigarette smoking, and ethanol consumption. Fertil Steril 1989;52:162-165. 275 Dunphy BC, Barratt CL, Cooke ID. Male alcohol consumption and fecundity in couples attending an infertility clinic. Andrologia 1991;23:219-221. 276 Goverde HJ, Dekker HS, Janssen HJ, Bastiaans BA, Rolland R, Zielhuis GA. Semen quality and frequency of smoking and alcohol consumption — an explorative study. Int J Fertil Menopausal Stud 1995;40:135-138. 277 Little RE, Sing CF. Association of father’s drinking and infant’s birth weight [letter]. N Engl J Med 1986;314:1644-1645. 278 Savitz DA, Zhang J, Schwingl P, John EM. Association of paternal alcohol use with gestational age and birth weight. Teratology 1992;46:465-471. 279 Savitz DA, Schwingl PJ, Keels MA. Influence of paternal age, smoking, and alcohol consumption on congenital anomalies. Teratology 1991;44:429-440. 280 Fraser AG. Pharmacokinetic interactions between alcohol and other drugs. Clin Pharmacokinet 1997;33: 79-90. 281 Lgemiddelkataloget 1998. Kbenhavn, 1998. 282 Henry D, Dobson A, Turner C. Variability in the risk of major gastrointestinal complications from nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology 1993;105:1078-1088. 283 Fraser AG, Rosalki SB, Gamble GD, Pounder RE. Inter-individual and intra-individual variability of ethanol concentration-time profiles: comparison of ethanol ingestion before or after an evening meal. Br J Clin Pharmacol 1995;40:387-392. 284 Veghelyi PV. Fetal abnormality and maternal ethanol metabolism [letter]. Lancet 1983;2:53-54. 285 Keegan A, Batey R. Ethanol consumption by rats is inversely related to hepatic alcohol dehydrogenase activity. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:205-206. 286 Henderson GI, Turner D, Patwardhan RV, Lumeng L, Hoyumpa AM, Schenker S. Inhibition of placental valine uptake after acute and chronic maternal ethanol consumption. J Pharmacol Exp Ther 1981;216:465-472. 287 Idnpn Heikkil J, Jouppila P, kerblom HK, Isoaho R, Kauppila E, Koivisto M. Elimination and metabolic effects of ethanol in mother, fetus, and newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1972;112:387-393. 288 Mann LI, Bhakthavathsalan A, Liu M, Makowski P. Placental transport of alcohol and its effect on maternal and fetal acid-base balance. Am J Obstet Gynecol 1975;122:837-844. 289 Lang JM, Lieberman E, Cohen A. A comparison of risk factors for preterm labor and term small-forgestational-age birth. Epidemiology 1996;7:369-376. 290 Loser H, Gravinghoff K, Rustemeyer P. Schwachformen der Alkoholembryopathie nach exzessivem Alkoholgenuss. Monatsschr Kinderheilkd 1989;137:764-769. 291 Savoy Moore RT, Dombrowski MP, Cheng A, Abel EA, Sokol RJ. Low dose alcohol contracts the human umbilical artery in vitro. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:40-42. 292 Mukherjee AB, Hodgen GD. Maternal ethanol exposure induces transient impairment of umbilical circulation and fetal hypoxia in monkeys. Science 1982;218:700-702. 293 Jones PJ, Leichter J, Lee M. Placental blood flow in rats fed alcohol before and during gestation. Life Sci 1981;29:1153-1159. 294 McMorrow LE. Chromosome damage induced by ethanol. Ann N Y Acad Sci 1991;625:830-831. 295 Legido A. Exposicion intrauterina a drogas. Rev Neurol 1997;25:691-702. 296 Anton RF, Becker HC, Randall CL. Ethanol increases PGE and thromboxane production in mouse pregnant uterine tissue. Life Sci 1990;46:1145-1153. 297 Pennington S. Ethanol-induced growth inhibition: the role of cyclic AMP-dependent protein kinase. Alcohol Clin Exp Res 1988;12:125-129. 298 Randall CL, Anton RF, Becker HC. Alcohol, pregnancy, and prostaglandins. Alcohol Clin Exp Res 1987;11:32-36. 299 Pennington SN, Boyd JW, Kalmus GW, Wilson RW. The molecular mechanism of fetal alcohol syndrome (FAS). I. Ethanol-induced growth suppression. Neurobehav Toxicol Teratol 1983;5:259-262. 300 Ylikorkala O, Halmesmki E, Viinikka L. Urinary prostacyclin and thromboxane metabolites in drinking pregnant women and in their infants: relations to the fetal alcohol effects. Obstet Gynecol 1988;71:61-66. 301 Duester G. A hypothetical mechanism for fetal alcohol syndrome involving ethanol inhibition of retinoic acid synthesis at the alcohol dehydrogenase step. Alcohol Clin Exp Res 1991;15:568-572. 302 Whitmire D, Bowen JP, Shim JY, Whitmire PS. Computational modeling of a putative fetal alcohol syndrome mechanism. Alcohol Clin Exp Res 1995;19:1587-1593. 303 Shean ML, Duester G. The role of alcohol dehydrogenase in retinoic acid homeostasis and fetal alcohol syndrome. Alcohol Alcohol Suppl 1993;2:51-56. 304 Tajuddin N, Druse MJ. Effects of in utero ethanol exposure on cortical 5-HT2 binding sites. Alcohol 1988;5:461-464. 305 Druse MJ, Paul LH. Effects of in utero ethanol exposure on serotonin uptake in cortical regions. Alcohol 1988;5:455-459. 306 Druse MJ, Kuo A, Tajuddin N. Effects of in utero ethanol exposure on the developing serotonergic system. Alcohol Clin Exp Res 1991;15:678-684. 307 Tajuddin N, Druse MJ. Chronic maternal ethanol consumption results in decreased serotonergic 5-HT1 sites in cerebral cortical regions from offspring. Alcohol 1988;5:465-470. 308 Druse MJ, Tajuddin N, Kuo A, Connerty M. Effects of in utero ethanol exposure on the developing dopaminergic system in rats. J Neurosci Res 1990;27:233-240. 309 Ramanathan R, Wilkemeyer MF, Mittal B, Perides G, Charness ME. Alcohol inhibits cell-cell adhesion mediated by human L1. J Cell Biol 1996;133:381-390. 310 Henderson GI, Patwardhan RV, McLeroy S, Schenker S. Inhibition of placental amino acid uptake in rats following acute and chronic ethanol exposure. Alcohol Clin Exp Res 1982;6:495-505. 311 Inselman LS, Fisher SE, Spencer H, Atkinson M. Effect of intrauterine ethanol exposure on fetal lung growth. Pediatr Res 1985;19:12-14. 312 Pratt OE. The importance of understanding the mechanism of alcohol damage to the brain in utero. Ciba Found Symp 1984;105:284-286. 313 Prasad VV. Maternal alcohol consumption and undernutrition in the rat: effects on gangliosides and their catabolizing enzymes in the CNS of the newborn. Neurochem Res 1989;14:1081-1088. 314 Henderson GI, Hoyumpa AM, Jr., Rothschild MA, Schenker S. Effect of ethanol and ethanol-induced hypothermia on protein synthesis in pregnant and fetal rats. Alcohol Clin Exp Res 1980;4:165-177. 315 Jollie WP. Effects of sustained dietary ethanol on the ultrastructure of the visceral yolk-sac placenta of the rat. Teratology 1990;42:541-552. 316 Halmesmki E, Autti I, Granstrom ML, Heikinheimo M, Raivio KO, Ylikorkala O. Alpha-fetoprotein, human placental lactogen, and pregnancy-specific beta 1-glycoprotein in pregnant women who drink: relation to fetal alcohol syndrome. Am J Obstet Gynecol 1986;155:598-602. 317 Lal JJ, Kumar CV, Suresh MV, Indira M, Vijayammal PL. Effect of coconut palm wine (Toddy) on carbohydrate metabolism in pregnant rats and fetuses. Plant Foods Hum Nutr 1997;50:71-79. 318 Bleich HL, Boro ES. Metabolic and hepatic effects of alcohol. N Engl J Med 1977;296:612-616. 319 Singh SP, Snyder AK, Pullen GL. Maternal alcohol ingestion inhibits fetal glucose uptake and growth. Neurotoxicol Teratol 1989;11:215-219. 320 Abell DA. The significance of abnormal glucose tolerance (hyperglycaemia and hypoglycaemia) in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1979;86:214-221. 321 Lalitha T, Aarti T, Rohini P, Narayanasamy K, Ramakrishnan CV, Telang SD. Alcohol exposure and undernutrition: effects on lipid metabolism and alcohol partitioning in rat brain regions in vitro. Alcohol Alcohol 1990;25:477-482. 322 Lalitha T, Kumar K, Ramakrishnan CV, Telang SD. Effect of maternal alcohol consumption on the lipid composition of CNS in the offspring. J Neurochem 1988;50:1346-1351. 323 Halmesmki E, Autti I, Granstrom ML, Stenman UH, Ylikorkala O. Estradiol, estriol, progesterone, prolactin, and human chorionic gonadotropin in pregnant women with alcohol abuse. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:153-156. 324 Jameson S. Zinc status in pregnancy: the effect of zinc therapy on perinatal mortality, prematurity, and placental ablation. Ann N Y Acad Sci 1993;678:178-192. Sundhedsstyrelsen Version 1 d. 24. marts 1999 Denne publikation findes p adressen: http://www.sst.dk Copyright (c) Sundhedsstyrelsen