V. Behandling med antipsykotika
 
     

V. Behandling med antipsykotika

1 Indledning

Antipsykotika kaldtes tidligere neuroleptika. Denne betegnelse kan fortsat anvendes om de ældre, såkaldt typiske antipsykotika. Betegnelsen neuroleptika forbindes med de ældre antipsykotikas tendens til at medføre muskelstivhed. Med fremkomsten af en ny generation af præparater, de såkaldte 2. generations antipsykotika eller atypiske antipsykotika, er betegnelsen neuroleptika erstattet med antipsykotika. Atypiske antipsykotika har betydeligt færre eller ingen ekstrapyramidale bivirkninger.

Antipsykotika er midler rettet mod psykotiske symptomer. Indførelsen af behandling med antipsykotika midt i 1950erne betød, at mange psykotiske patienter fik en forbedret livskvalitet med mulighed for reintegrering i samfundet. Antipsykotika kan fjerne eller lindre pinagtige psykotiske symptomer og anvendt på de rigtige indikationer og i korrekt dosering, peger nye undersøgelser på, at rettidig behandling forbedrer prognosen for skizofrene patienter. Omvendt kan ukorrekt anvendelse af disse potente præparater medføre unødvendige fysiske og psykiske bivirkninger. En optimal behandling kræver et indgående kendskab til såvel psykotiske lidelser som til de antipsykotiske stoffers affinitet til forskellige receptorsystemer i hjernen samt receptorprofilens betydning for såvel effekt som bivirkninger.

Indikation for behandling med antipsykotika i mere end 2-3 uger er en psykiatrisk speciallægeopgave, og speciallæger i psykiatri skal varetage den fortsatte behandling eller vejlede heri. Da tidlig behandling menes at være af stor betydning for sygdomsforløbet, skal debuterende skizofrenisuspekte symptomer hos en patient umiddelbart føre til viderehenvisning til en psykiatrisk afdeling/distriktspsykiatrisk center, eller en børne- og ungdomspsykiatrisk afdeling. Ved psykotiske recidiver bør det ligeledes nøje overvejes, om patienten skal henvises til psykiatrisk afdeling med henblik på fornyet vurdering og stillingtagen til behandling. Disse overvejelser skal journalføres.

Vedrørende problemstillingerne i relation til information og samtykke samt journalføring henvises til den generelle del, kapitel 4, side 7.

For en bredere fremstilling henvises til fx Dansk Psykiatrisk Selskabs vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotika. (Ugeskrift for Læger, Klaringsrapport nr.5, 1998).

2 Diagnose og klassifikation af skizofreni

WHO´s klassifikationssystem ICD-10 (Tabel 10) er grundlaget for diagnostik og registrering af skizofrene sindslidelser. Skizofrenidiagnosen er defineret ved tilstedeværelsen af typiske symptomer, der har varet mindst 1 måned. Denne varighed er valgt for at adskille skizofreni fra akutte og forbigående psykoser (F23) samt fra psykotiske tilstande (F1x.5) betinget af psykoaktive stoffer. Sidstnævnte tilstande vil oftest klinge af inden for 1 måned, såfremt patienten kan holdes stoffri.

Tabel 10. Diagnostiske kriterier for skizofreni ifølge ICD-10

Diagnosesystemet bygger på beskrivelsen af karakteristiske psykopatologiske fænomener fremfor en stillingtagen til teoretiske årsagssammenhænge. Selvom årsagerne til udvikling af skizofreni og andre psykotiske tilstande fortsat er omdiskuterede, er det væsentligt at have kendskab til, hvilke biologiske processer i hjernen antipsykotika påvirker for at kunne tilbyde en optimal og individuel farmakologisk behandling af de psykotiske symptomer.

Det er således væsentligt for alle læger, som kommer i forbindelse med skizofrene patienter, at vide, at der hos disse patienter er påvist forskellige biologiske forstyrrelser i de dele af hjernen, der er involveret i bearbejdning af ydre eller indre indtryk. De biologiske fund er i overensstemmelse med observerede forstyrrelser i informationsbearbejdningen, der bevirker, at skizofrene patienter er specielt følsomme over for belastning med mange samtidige stimuli.

Antipsykotika beskytter mod stimulationsbelastning, men såfremt den farmakologiske behandling ikke følges op af samtidig miljøbehandling i form af skærmning mod ydre stimuli fx i form af støj og krav, vil der primært i de akutte faser kunne opstå et behov for unødvendig og uacceptabel øgning af medicindosis. Dette forhold understreger nødvendigheden af samtidig miljøbehandling, men også behovet for social intervention med henblik på at fore-bygge en belastet dagligdag, der vil kunne fremprovokere psykotiske recidiver.

Skizofrene sindslidelser er kendetegnet ved karakteristiske forstyrrelser af tænkning, perception og affekt samt af såkaldt positive symptomer, som hallucinationer og vrangforestillinger. Som særligt karakteristiske symptomer har man i ICD-10 først og fremmest valgt de Schneiderske første rangs symptomer (FRS) (Tabel 11). Symptomerne er dog ikke patognomoniske for skizofrenidiagnosen, der kan stilles selvom patienten aldrig har haft første rangs symptomer. Diagnosen skizofreni bør ikke stilles ved tilstedeværelse af udtalte depressive eller maniske symptomer, med mindre de skizofrene symptomer var tilstede forud for den affektive lidelse, ligesom diagnosen heller ikke bør stilles ved åbenbar cerebral lidelse eller ved tilstande opstået i forbindelse med “stof”-intoksikation eller -abstinens.

Tabel 11. Skizofrene første rangs symptomer (FRS) i henhold til ICD-10

2.1 Udredning af patienter med skizofrenisuspekte symptomer

Nyere studier tyder på, at længerevarende ubehandlet psykose forværrer langtidsprognosen. Psykotiske symptomer uden kendt årsag samt andre skizofrenisuspekte symptomer skal altid føre til umiddelbar henvisning til psykiatrisk afdeling/distriktspsykiatrisk center.

Det er væsentligt, at den læge, der først ser patienten, indsamler grundige oplysninger om aktuel og tidligere psykopatologi, varighed, grad af symptomer og eventuelle tidligere behandlingsresultater, herunder hvilke præparater, der blev anvendt og i hvilke doser, endvidere bør information om evt. misbrug indhentes. Det er ligeledes vigtigt at være opmærksom på faktorer, der påvirker antipsykotikas farmakokinetik (se kap. 5.1, side 43).

En grundig klinisk undersøgelse er vigtig for at udelukke somatisk lidelse, som årsag til de psykotiske symptomer. Dette gælder alle aldersgrupper, men er ikke mindst relevant hos ældre patienter og ved akut opstået psykose.

3 Behandlingsstrategi

Antipsykotika modvirker først og fremmest hallucinationer og vrangforestillinger. Hertil kommer, at de har en vis effekt på formelle tankeforstyrrelser. De fleste undersøgelser viser ingen eller ringe effekt af typiske antipsykotika på skizofrene kognitive forstyrrelser, eller på de såkaldte defektsymptomer eller negative skizofrene symptomer (Tabel 12). Et tiltagende antal undersøgelser peger derimod på, at atypiske antipsykotika har en vis effekt overfor kognitive forstyrrelser og negative symptomer.

Tabel 12. Negative symptomer i henhold til ICD-10

Antipsykotika har herudover en angst- og aggressionsdæmpende effekt, ligesom de nedsætter aktivitetsniveauet. Denne sederende virkning er til tider ønsket og til tider uønsket. Det skal understreges, at benzodiazepiner almindeligvis bør foretrækkes frem for antipsykotika med henblik på opnåelse af uspecifik sedering eller behandling af angstsymptomer ved akutte psykotiske episoder.

Den maksimale antipsykotiske virkning indtræder hyppigt først efter uger, og ikke sjældent efter måneders behandling. Dette gælder ikke mindst for clozapin, hvor der kan ses tiltagende effekt i op til et år efter påbegyndt behandling. Det er endnu uafklaret, hvorvidt det samme gælder for de andre atypiske antipsykotika

3.1 Inddeling af antipsykotika

Antipsykotika inddeles i typiske (1. generations- eller ældre) antipsykotika, og atypiske (2. generations- eller nyere antipsykotika. En mulig virkningsmekanisme ved medikamentel antipsykotisk behandling er, at medicinen nedsætter den mængde af stimuli, der samtidigt når frem til bevidstheden jævnfør ovenstående. Herved bliver patienten bedre i stand til at bearbejde indtryk, herunder at korrigere fejlagtigt opståede forestillinger (psykotiske tanker).

Typiske antipsykotika

De typiske antipsykotika inddeles i lavdosis, middeldosis og højdosis stoffer. Lavdosisstofferne har primært affinitet til dopaminreceptorerne, hvorimod højdosisstofferne har en bredere receptorprofil. Uanset receptorprofilen virker alle typiske antipsykotika ved at blokere mindst 70% af hjernens dopamin D₂-receptorer. Lavdosisstofferne har større affinitet til dopamin D₂-receptorerne, hvorfor de virker ved lavere dosis. Selvom virkningsmekanismen er den samme for alle stofferne, betyder receptorprofilen meget for bivirkningerne (Tabel 13).

Tabel 13. Receptorbindingsprofiler for typiske antipsykotika.

Plusserne repræsenterer skøn over graden af receptorbinding af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur.

Antipsykotika binder også til forskellige andre dopamin og serotonin (fx 5-HT_2A)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.

Atypiske antipsykotika

Også de atypiske antipsykotika blokerer dopamin D₂-receptorerne, men flertallet af de atypiske antipsykotika er herudover karakteriseret ved en mere udtalt affinitet til hjernens serotonin 5-HT_2A-receptorer end til dopaminreceptorerne, ligesom de deler affinitet til a-1-adrenoceptorerne (Tabel 14). Affiniteten til serotonin 5HT_2A-receptorerne og til a-receptorerne er eventuelt af betydning for de atypiske stoffers mindre tilbøjelighed til at fremkalde extrapyramidale bivirkninger samt for deres formodede bedre effekt over for de negative skizofrene symptomer og over for visse kognitive forstyrrelser.

Tabel 14. Receptorbindingsprofiler for atypiske antipsykotika.

Plusserne repræsenterer skøn over graden af receptorbinding af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur.

Antipsykotika binder også til forskellige andre dopamin og serotonin (fx 5-HT)-receptorer, men den kliniske relevans heraf er usikker.

* Se tekst

Det synes dog at være af lige så stor betydning, at disse stoffer i højere grad påvirker limbiske end motoriske dopaminsystemer, dvs. at de primært virker på den del af dopaminsystemet, der menes at have betydning for udvikling af positive skizofrene symptomer som hallucinationer og vrangforestillinger.

Sulpirid kan karakteriseres som delvist atypisk, idet det netop med baggrund i større affinitet til limbiske sammenlignet med motoriske dopaminreceptorer medfører færre extrapyramidale bivirkninger end typiske antipsykotika.

3.2 Præparatvalg

Typiske antipsykotika

Hvad angår antipsykotisk effekt, har talrige studier ikke kunnet bekræfte væsentlige forskelle imellem typiske antipsykotika. For levomepromazin og promazin gælder dog, at den uspecifikke sederende effekt er mere udtalt end den antipsykotiske effekt. Da disse stoffer samtidig har udtalte autonome bivirkninger, har de kun en yderst begrænset plads i behandlingen af psykotiske patienter.

Ved behandling af patienter med debuterende psykose bør behandlingen i al almindelighed indledes med mindste anbefalede dosis (ækvipotent med haloperidol 2-4 mg i døgnet). Ved svære symptomer eller ved utilstrækkellig effekt efter 4-8 uger kan dosis optimeres. (Se Tabel 15)

Tabel 15. Dosistitrering i den akutte fase hos patienter med debuterende skizofreni (ideelt scenario).

Atypiske psykotika

Clozapin er ikke førstevalgspræparat. Det er imidlertid det præparat, der har den bedst dokumenterede effekt hos behandlingsresistente patienter. Det er muligt, at også de andre atypiske antipsykotika har en favorabel effekt ved behandling af patienter, der ikke har responderet på typiske antipsykotika, herunder ikke mindst på de negative symptomer og kognitive forstyrrelser. Omvendt gælder, at patienter, der ikke har responderet på behandling med atypiske antipsykotika, vil kunne have effekt af behandling med typiske antipsykotika.

Der foreligger endnu kun begrænset dokumentation for de atypiske præparaters effekt ved akutte tilstande præget af uro og aggressivitet ligesom præparaterne for nærværende ikke fås til parenteral administration. Hos patienter, der tidligere har modtaget antipsykotisk behandling, bør man i valget af præparat tage hensyn til effekt og bivirkninger i forbindelse med tidligere behandling. (Se fx Dansk Psykiatrisk Selskabs vejledende retningslinier) Herudover bør man allerede ved ordinationen overveje, hvorvidt der på et senere tidspunkt kan blive tale om depotbehandling. Er dette tilfældet, kan det være en fordel at anvende et præparat, der findes i depotform.

Clozapin er fortsat det eneste registrerede antipsykotikum, der er helt fri for EPS (extrapyramidale bivirkninger), ligesom det har den bedst dokumenterede effekt på terapiresistente psykoser. Olanzepin medfører ligeledes få eller ingen EPS ved normal dosering, men stoffet kan give anledning til generende vægtøgning (se kap. 4.5, side 42).

Risperidon medfører sjældent generende bivirkninger i doser på 1-4 mg, men i doser på 6 mg eller herover minder stoffet i tiltagende grad om typiske antipsykotika med hensyn til bivirkningsprofil. Til gengæld er risikoen for vægtøgning mindre ved behandling med dette præparat end ved behandling med olanzapin.

Tabel 16 Ekvipotente doser af antipsykotika

Dosis modsvarer 100 mg chlorpromazin

Generelt

Præparatvalget skal forestås af eller i samarbejde med en speciallæge i psykiatri eller børne/ungdomspsykiatri. Ikke mindst i behandlingen af patienter med debuterende skizofreni er det af afgørende betydning at undgå bivirkninger både af hensyn til patientens livskvalitet og den fremtidige behandlingsalliance. Såvel pga. den mildere bivirkningsprofil som den formodede effekt på kognitive forstyrrelser og negative skizofrene symptomer, vil man i almindelighed vælge at starte behandlingen af patienter med debuterende skizofreni med et atypisk præparat. (Tabel 17)

Tabel 17. Farmakologisk behandling af patienter med debuterende skizofreni

Ved valget mellem typiske og atypiske stoffer må man være opmærksom på det forhold, at de fleste sammenlignende undersøgelser har anvendt for høje doser af de typiske antipsykotika, som de atypiske præparater er sammenlignet med. Hertil kommer, at også atypiske antipsykotika kan have generende bivirkninger. Hos patienter med debuterende psykose vil man kunne forvente en tilstrækkelig grad af dopamin D₂-receptorblokade ved lave doser af typiske stoffer svarende til 1-4 mg haloperidol i døgnet (Tabel 16). Alternativt til atypiske antipsykotika kan man derfor i stedet vælge at indlede behandlingen med lave doser af et lav- eller middeldosis antipsykotikum.

Det skal understreges, at optimal antipsykotisk effekt først indtræder efter uger til måneders behandling. Monoterapi bør med få undtagelser være reglen, men der findes enkelte tilfælde, hvor det af hensyn til komplians vil være hensigtsmæssigt at supplere behandlingen med et atypisk antipsykotikum med en mindre dosis af et depotpræparat. Ved tilstande præget af uro anbefales almindeligvis tillæg af benzodiazepiner, men supplering af anden antipsykotisk behandling med et højdosis antipsykotikum kan være aktuelt hos urolige, angste patienter, hos hvem benzodiazepiner er kontraindiceret (pga. paradokseffekt eller misbrug).

Uanset hvilket præparat man vælger, er det væsentligt at monitorere såvel effekt som bivirkninger nøje i forbindelse med behandlingen. Da udvikling af extrapyramidale symptomer (EPS) i forbindelse med den akutte behandling menes at prædiktere senere udvikling af irreversible, tardive dyskinesier, bør forekomst af EPS umiddelbart føre til dosisreduktion og behandlingsskift.

Ordination af antipsykotiske præparater skal følges af nøje orientering om effekt og bivirkninger samt vejledning i diæt og motion.

3.3 Behandlingsfaser

Den akutte behandlingsfase

Behandling med antipsykotika er indiceret ved de fleste akutte psykotiske tilstande, præget af hallucinatoriske oplevelser, vrangforestillinger og tankeforstyrrelser. Som anført i kap. 1 og 2, side 28-30 tyder nyere forskning på, at længerevarende ubehandlede psykotiske symptomer hos debuterende skizofrene patienter og gentagne recidiver forværrer prognosen, hvorfor mistanke om udvikling af skizofreni umiddelbart skal føre til henvisning til psykiatrisk afdeling/distriktspsykiatrisk center. Også patienter med kendt skizofreni bør almindeligvis henvises til psykiatrisk afdeling/distriktpsykiatrisk center, hvor behandlingen oftest kan indledes straks. Den akutte behandling skal i almindelighed forestås af speciallæge i psykiatri, men ved voldsom psykotisk uro kan akut behandling med antipsykotisk virkende medicin i sjældne tilfælde være indiceret udenfor hospitalsregi. Patienter med debuterende psykose bør så vidt muligt udredes inden behandling indledes. Angst og uro i den akutte skizofrene fase behandles almindeligvis med tillæg af benzodiazepiner, såvel hos kendte skizofrene patienter, som hos patienter med debuterende skizofreni. Mange patienter vil have behov for akut indlæggelse, men behandlingen kan i visse tilfælde gennemføres ved tæt ambulant kontakt.

Effekten på symptomer som vrangforestillinger og hallucinationer er veldokumenteret i talrige undersøgelser. Ca. 60% af patienterne oplever enten en klar bedring eller bliver symptomfrie efter 6 ugers behandling med et typisk antipsykotikum, ca. 32% oplever nogen bedring, hvorimod 8% overhovedet ikke responderer på behandlingen.

Det skal understreges, at selv om psykofarmakologisk behandling bør indledes hurtigst muligt af hensyn til chancerne for varig bedring eller helbredelse, skal den, hvor det overhovedet er muligt, forudgås af grundig udredning, som anført i kap. 2.1, side 30. Det er endvidere af afgørende betydning for behandlingsforløbet, at der etableres en bæredygtig behandlingsalliance, herunder at patienterne informeres grundigt om resultatet af udredningen samt de forventede effekter og evt. bivirkninger ved medikamentel behandling.

Den medikamentelle behandling kan ikke stå alene. Skizofrene patienter har nedsat evne til at tolerere udsættelse for mange samtidige stimuli i fx et uroligt miljø (se kap. 2, side 28). Specielt i den akutte fase bør de derfor skærmes i strukturerede og forudsigelige omgivelser, fx på en enestue med god kontakt til et begrænset antal behandlere og pårørende. Ophold i urolige omgivelser vil omvendt kunne forværre de psykotiske symptomer og øge behovet for antipsykotisk medicin.

Varigheden af den akutte psykotiske fase kan variere fra uger til måneder, afhængig af såvel sygdommens sværhedsgrad, varigheden af forudgående ubehandlet psykose, optimering og individualisering af medikamentel antipsykotisk behandling og miljøbehandling samt etablering af en god og bæredygtig alliance med patienten. Af betydning er også mulighederne for at holde patienterne fri for stof- og alkoholmisbrug.

Stabiliseringsfasen

I stabiliseringsfasen efter en akut episode bør patienten fortsat behandles med det præparat, som har vist sig effektivt i den akutte fase. Såfremt der ikke er tale om bivirkninger eller utilfredsstillende behandlingseffekt, bibeholdes den oprindelige dosis, idet det forudsættes, at patienten allerede i den akutte fase er titreret ind på behandling med “lavest mulige dosis”.

I denne fase bør patienterne fortsat beskyttes mod mange samtidige indtryk, men han eller hun vil i stigende grad kunne profitere af tilbud om strukturerede aktiviteter, støttende samtaler, information om/undervisning i sygdommens karakter og behandling. Miljøbehandlingen og den psykofarmakologiske behandling bør endvidere kombineres med socialpsykiatrisk behandling, for at sikre at patienten vender tilbage til omgivelser, der i videst muligt omfang tager hensyn til hans/hendes sårbarhed overfor psykiske belastninger.

Vedligeholdelsesbehandlingsfasen

Også vedligeholdelsesbehandlingen bør i almindelighed forestås af speciallæge i psykiatri.

Den recidivforebyggende effekt af antipsykotika er veldokumenteret. Undersøgelser af skizofrene patienter, der har været uden symptomer i 1 år, har vist, at ca. 75% vil få tilbagefald inden for 1-1½ år efter seponering af den antipsykotiske medikamentelle behandling. Andre patienter vil opleve recidiv af behandlingskrævende symptomer til trods af vedligeholdelsesbehandling. Denne risiko kan mindskes ved depotbehandling formentlig på grund af færre komplians-problemer. For en del skizofrene patienter vil antipsykotika fortsat aktivt supprimere psykotiske symptomer i den stabile fase. Hos disse patienter gælder, at en væsentlig dosisreduktion eller seponering af behandlingen vil føre til hurtigere recidiver.

Er tilstanden stabil, og har patienten ikke længere symptomer, bør dosis forsøgsvis reduceres langsomt. Der anbefales en dosisreduktion på ca. 20% hver 6. måned til “lavest mulige effektive dosis”. Det er vigtigt, at patienten i denne fase følges nøje, og patienten bør ikke afsluttes før tidligst 2 år efter seponering. Der kan gå måneder til år efter en dosisreduktion, før de psykotiske symptomer recidiverer. Patienten samt om muligt dennes familie bør derfor instrueres i at være opmærksomme på tidlige tegn på fornyet sygdomsaktivitet.

Vedligeholdelsesbehandling af patienter efter debuterende psykose skal altid forestås af en speciallæge i psykiatri.

Det har vist sig, at et flertal af debuterende skizofrene patienter i lighed med kroniske skizofrene patienter vil opleve recidiv af psykotiske symptomer ved seponering. Ved længerevarende symptomer forud for debut eller ved 2. psykotiske episode bør langsom seponering over minimum et halvt år tidligst påbegyndes efter 1-2 års symptomfrihed. Hvis patienten har haft mere end 2 psykotiske recidiver, bør man almindeligvis fortsætte vedligeholdelsesbehandlingen (“lavest mulige dosis”) i mindst 5 år. Varig vedligeholdelsesbehandling vil oftest være indiceret hos patienter med mange psykotiske recidiver, samt hos patienter der som led i en skizofren tilstand har udvist svær selvdestruktiv eller aggressiv adfærd i psykotisk tilstand.

Da den sociale prognose hos skizofrene patienter ikke overraskende har vist sig at være afhængig af de kognitive skizofrene forstyrrelser, er det ikke mindst i vedligeholdelsesbehandlingen væsentligt at være opmærksom på sådanne.

3.4 Administrationsform

I den akutte behandling anvendes primært den perorale administrationsform i form af tabletter. Peroral medicin i flydende form kan imidlertid være hensigtsmæssig, såfremt der er problemer i form af ambivalens eller manglende komplians. Fraset depotbehandling har injektionsbehandling sit væsentligste indikationsområde ved tvangsbehandling. Tvangsbehandling kan kun foregå på psykiatrisk afdeling og vil derfor ikke blive beskrevet nærmere. Der henvises til lovbekendtgørelse nr. 849 af 2. december 1998 om frihedsberøvelse og anden tvang i psykiatrien samt bekendtgørelse nr. 879 af 10. december 1998 om tvangsbehandling mv. på psykiatriske afdelinger.

Depotbehandling bør ikke være initial behandling. Den kan anvendes, hvor behandling gennem længere tid skønnes indiceret, og hvor der er gentagne psykotiske recidiver med baggrund i ambivalens eller manglede komplians. Ved at fritage patienterne fra dagligt at skulle indtage medicin, kan behandlingsformen føles som en lettelse også af den motiverede patient. Depotbehandling giver bedre kontrol med den indtagne dosis, ligesom koncentrationen i organismen holdes mere stabil. Dette kan være en fordel ved fastholdelse af lavest mulige effektive dosis.

Ulemperne ved depotbehandling er bla., at nogle patienter føler ubehag ved injektionen eller har en oplevelse af at være umyndiggjort. Selvom depotbehandling forbedrer komplians, vil man formentlig hos en del patienter kunne opnå samme grad af komplians ved hyppig kontakt.

3.5 Plasmakoncentrationsmåling

Rutinemæssig måling af plasmakoncentrationer ved antipsykotisk behandling er ikke indiceret hos yngre, raske patienter. Plasmakoncentrationsmåling vil imidlertid være særdeles nyttig på nærmere beskrevne indikationer (Tabel 18). Se endvidere kap. 6.2, side 44.

Tabel 18. Indikationer for plasmakoncentrationsmåling

4 Bivirkninger ved behandling med antipsykotika

De fleste bivirkninger kan udledes af antipsykotikas affinitet til forskellige receptorsystemer (Tabel 19 og 20).

Tabel 19. De væsentligste bivirkninger ved typiske antipsykotika

Plusserne repræsenterer skøn over graden af bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur.

Bivirkningerne spiller en væsentlig rolle for såvel livskvalitet som evt. manglende komplians. De kan i vidt omfang undgås ved at tage hensyn til den enkelte patients følsomhed ved valget af medicin og ved at monitorere såvel behandlingseffekt som bivirkninger nøje. Det er her væsentligt at være opmærksom på, at den optimale effekt af behandling med antipsykotiske præparater først indtræder efter uger til måneders behandling. Dosistitreringen skal derfor foregå langsomt.

Tabel 20. De væsentligste bivirkninger ved atypiske antipsykotika

Plusserne repræsenterer skøn over graden af bivirkninger af antipsykotika baseret på tilgængelig litteratur.

4.1 Extrapyramidale bivirkninger (EPS)

EPS er en hyppig årsag til manglende komplians. Tidlig diagnosticering og behandling af EPS er vigtig for at modvirke udvikling af irreversible tardive syndromer. EPS eksisterer i 4 former: parkinsonisme, dystoni, dyskinesier og akatisi. Med hensyn til bivirkningernes kliniske billede og en nærmere beskrivelse af sammenhængen mellem receptorantagonisme og bivirkninger henvises til fx Dansk Psykiatrisk Selskabs vejledende retningslinjer for behandling med antipsykotika.

Parkinsonistiske bivirkninger

Parkinsonistiske bivirkninger kan optræde fra starten af behandlingen. Bivirkningerne bør resultere i dosisreduktion eller skift til atypisk antipsykotikum. Anvendelse af antikolinerge midler bør minimeres og forbeholdes tilfælde, hvor det på grund af fx svær psykotisk uro er nødvendigt at behandle med større doser i en akut fase, eller tilfælde hvor man ikke kan overgå til atypiske antipsykotika på grund af behov for depotmedicinering eller anden parenteral administration. En anden mulighed er at supplere en depotbehandling med et atypisk præparat med henblik på reduktion af depotdosis.

Akut dystoni

Akut dystoni ses specielt hos yngre patienter tidligt i behandlingen. Med henblik på at undgå denne ubehagelige bivirkning er det væsentligt fra starten at behandle med “lavest mulige dosis”. Tilstanden behandles effektivt med biperidin parenteralt. Dystoni findes i lighed med dyskinesier i en tardiv form, der kan være irreversibel.

Tardive dyskinesier

Tardive dyskinesier udvikles efter længere tids behandling. Tardive dyskinesier kan ses hos yngre patienter, men ældre patienter er specielt følsomme. Da der menes at være en sammenhæng mellem udviking af akut EPS og senere udvikling af tardive dyskinesier, er det af afgørende betydning at undgå førstnævnte. De tardive dyskinesier vil ofte være reversible i begyndelsen, men ændres eller seponeres behandlingen ikke, vil en del tilfælde blive irreversible.

Akatisi

Akatisi er en kombineret extrapyramidal og psykisk bivirkning, der er forbundet med et udtalt subjektivt ubehag. I lighed med de øvrige EPS er den primære behandling dosisreduktion eller skift til atypisk antipsykotikum. Er dette ikke muligt, kan man i stedet anvende bivirkningsmedicin i form af betablokkere, benzodiazepiner eller evt. antikolinergica.

4.2 Autonome/kardiovaskulære bivirkninger

Disse bivirkninger kan primært tilskrives blokaden af kolinerge og noradrenerge receptorer. De antikolinerge bivirkninger svarer til, hvad der i endnu højere grad ses ved tricykliske antidepressiva, dvs. mundtørhed, dilaterede pupiller, akkomodationsvanskeligheder, øget hjerteaktion, nedsat mavesyresekretion, nedsat tarmmotilitet, urinretention og forsinket/nedsat ejakulation. Pga. risikoen for udvikling af antikolinergt syndrom med svimmelhed, konfusion og evt. synshallucinationer er antipsykotika med antikolinerg effekt kontraindiceret hos ældre patienter samt hos patienter med organisk hjerneskade, der disponerer til udvikling af delir. Samtidig behandling med tricykliske antidepressiva og et antikolinergt virkende antipsykotikum evt. kombineret med et antiparkinsonmiddel medfører øget risiko for udvikling af kolinergt syndrom.

Antinoradrenerge bivirkninger er bl.a. sedering, hypotension og takykardi. Højdosis antipsykotika og visse atypiske antipsykotika kan i sjældne tilfælde medføre EKG forandringer i form af forlængelse af QT-intervallet og affladning/forsænkning af T-takkerne. Se endvidere afsnittet ”Behandling med antidepressiva” kap. 4 side 19. Før behandling af patienter med mulig kardiovaskulær lidelse indledes, bør der især ved behandling med højdosis præparater foretages EKG-kontrol.

Clozapin kræver specielle forholdsregler.

4.3 Psykiske bivirkninger

Psykiske bivirkninger kan delvis tilskrives dæmpning af psykiske funktioner med baggrund i dopaminblokering. Dette er i visse tilfælde tilsigtet, men kan i andre opleves som en generende bivirkning. Atypiske antipsykotika synes i mindre grad at have denne bivirkning, der også kan imødegås ved behandling med lave doser af typiske præparater. Antipsykotika kan endvidere give anledning til sedering, svækket bevidsthed og hukommelsesforstyrrelser. Disse bivirkninger tilskrives primært stoffernes affinitet til kolinerge og histaminerge receptorer.

4.4 Prolactinøgning

Prolactinøgning skyldes blokering af dopaminreceptorer i hypothalamus og hypofysen. Symptomerne er brystspænding, galactoré samt nedsat menstruationshyppighed og varighed. De behandles med dosisnedsættelse eller præparatskift.

4.5 Vægtøgning

Vægtøgning kan specielt være et problem ved behandling med clozapin eller olanzapin, men ses også ved behandling med andre antipsykotika. Man bør fra starten af behandlingen orientere patienterne om risikoen og i øvrigt tilbyde diætvejledning/vejledning om motion.

4.6 Malignt neuroleptikasyndrom (MNS)

MNS er en sjælden, men meget alvorlig bivirkning ved behandling med antipsykotika. Syndromet viser sig ved et eller flere af følgende symptomer: EPS (parkinsonisme, evt. dystone træk), autonome forstyrrelser (forhøjet temperatur og puls, labilt blodtryk, sved) og bevidsthedsændringer (stupor, forvirring, mutisme, coma). Laboratorieundersøgelser viser ofte leucocytose og forhøjet kreatininkinase (CK) (ikke specifik for MNS), evt. elektrolytforstyrrelser og forhøjede leverenzymer.

Selvom MNS formentlig er sjældnere ved behandling med clozapin, forekommer syndromet, og det er som regel hos disse patienter fulgt af EPS. Clozapin kan endvidere give forhøjelse af CK uden kliniske tegn på MNS.

Hvis der ikke gribes ind i tide vil MNS i ca. 20% af tilfældene ende letalt, ofte på grund af respirationsstop, kardiovaskulær kollaps eller myoglobulin-uri med nyresvigt. Nogle tilfælde ender med irreversible neurologiske defekter. Med baggrund i den sjældne forekomst er dokumentationen for valg af behandling mangelfuld. Patienterne bør overflyttes til intensivt afsnit med henblik på symptomatisk behandling. Herudover kan anvendes dopaminagonister og/eller muskelrelaksantia. Der henvises til relevant faglitteratur.

4.7 Bloddyskrasi

Bloddyskrasi ses specielt ved anvendelse af clozapin, hvor hyppigheden er 1%. Behandlingen er en psykiatrisk speciallægeopgave, hvor der foretages ugentlig kontrol af leucocyttal og differentialtælling i de første 18 uger, efterfulgt af kontrol med 1 måneds mellemrum eller ved tegn på infektion. Hyppigheden af bloddyskrasi ved behandling med antipsykotika er skønsmæssig 0,01%.

4.8 Epileptiske anfald

Epileptiske anfald ses specielt ved behandling med clozapin eller ved kombineret antipsykotisk og antidepressiv medikamentel behandling. Alle anti-psykotika sænker dog krampetærsklen.

5 Interaktioner og kontraindikationer

5.1 Interaktioner

Mange psykofarmaka interagerer, fordi de nedbrydes via de samme enzymsystemer i leveren. Ikke mindst cytokrom P 450 (CYP) spiller en stor rolle for de klinisk relevante interaktioner. Se Tabel 21.

Tabel 21. Vigtige interaktioner mellem antipsykotika og andre farmaka

5.2 Kontraindikationer

Med hensyn til udredning henvises til kap. 2, side 30. Ved den neurologiske undersøgelse af patienten må man være opmærksom på evt. parkinsonistiske eller andre motoriske symptomer, som vil kunne forværres ved behandlingen eller forveksles med bivirkninger. Der skal endvidere udspørges om epileptiske symptomer, idet antipsykotika som anført ovenfor nedsætter krampetærsklen. Dette gælder især clozapin. Såfremt en patient med epilepsi sættes i behandling med antipsykotisk virkende medicin, er det væsentligt at være opmærksom på, at antiepileptika kan øge omsætningen af antipsykotika, se kap. 5.1. Der skal udspørges om tidligere allergiske reaktioner over for antipsykotika. Der vil ofte være krydsallergi inden for samme kemiske gruppe. Snævertvinklet glaucom, vandladningsbesvær og ortostatisk hypotension udgør relative kontraindikationer over for behandling med især traditionelle højdosis præparater og andre antipsykotika med affinitet til det adrenerge og kolinerge system. Stærkt nedsat leverfunktion bør udelukkes.

For en nærmere omtale af behandling med antipsykotika i forbindelse med graviditet og amning henvises fx til Dansk Psykiatrisk Selskabs vejledende retningslinjer.

6 Ældre patienters specielle forhold

Indikationerne for behandling af ældre patienter med antipsykotika er de samme som for yngre patienter. Der henvises til kap. 2, 3 og 7. Der er vigtigt at være opmærksom på, at ældre er specielt følsomme over for såvel antipsykotikas virkninger som bivirkninger. Dette skyldes formentlig en kombination af aldersbetinget nedsættelse af aktiviteten af forskellige transmittersystemer i hjernen og en nedsat udskillelse af farmaka. Behandlingen bør varetages af eller foregå i samarbejde med speciallæge i psykiatri.

6.1 Præparatvalg

Højdosisstoffer må frarådes i behandlingen af ældre. Bedst egnede er dopaminselektive stoffer som haloperidol i en lav dosering på 0,5 - 2 mg i døgnet. Ved behandling med lavdosis antipsykotika må man imidlertid være opmærksom på ældre patienters øgede tilbøjelighed til at udvikle EPS i form af parkinsonisme, akatasi og ikke mindst tardive dyskinesier. Ud over haloperidol kan andre lav- eller middeldosis præparater anvendes i ekvipotente doser. Risperidon i lave doser synes ligeledes generelt at tåles godt af ældre patienter.Selvom præparatet i mindre grad giver anledning til udvikling af EPS end de typiske antipsykotika, kan også dette stof medføre motoriske bivirkninger, ligesom der er risiko for udvikling af hypotension pga. affinitet til a-receptorer. Klinisk erfaring har vist, at behandling med risperidon i højere doser kan medføre døsighed. Erfaringerne med olanzapin til ældre er begrænsede.

6.2 Bivirkninger

Såvel den aldersbetingede nedsættelse af bl.a. dopamin- og acetylkolinaktiviteten i hjernen som den nedsatte udskillelse resulterer i øget følsomhed over for toksiske virkninger. Hertil kommer, at både organisk hjerneskade og anden somatisk lidelse øger følsomheden over for antipsykotika, ligesom polyfarmaci kan give anledning til interaktioner.

Mange ældre patienter er samtidigt i langvarig behandling for somatisk lidelse, og plasmakoncentrationsmåling skal anvendes ved dosisændringer, komplicerende somatisk sygdom, ændringer i tilstanden eller ved ordination eller seponering af andre farmaka. Der skal desuden hos ældre foretages plasmakoncentrationsmåling i 2. uge efter behandlingens påbegyndelse.

Ældre får hyppigere end yngre parkinsonistiske og dyskinetiske bivirkninger. Man må endvidere være specielt opmærksom på mulige kardiovaskulære og autonome bivirkninger. Såvel EPS som orthostatisk hypotension og sedering kan resultere i ophævelse af gangfunktion, medicininduceret sengeleje og frakturer. Højdosispræparater med affinitet til kolinerge og histaminerge receptorer kan udover sedering resultere i udvikling af pseudodemens og delir, hvorfor disse præparater ikke bør anvendes i behandlingen af ældre.

Bivirkningsmedicin (antikolinergica) er ligeledes relativt kontraindiceret på baggrund af risiko for udvikling af amnesi eller delir.

6.3 Specielle forhold ved specifikke tilstande hos ældre

Skizofreni (F20)

Ca. 10% af ældre skizofrene patienter har sent indsættende debut. Disse patienter synes i lighed med unge debuterende skizofrene patienter at være mere følsomme over for antipsykotikas effekt. Dertil kommer, at symptomer som hallucinationer og vrangforestillinger ofte vil blege af med alderen hos tidligere debuterende skizofrene patienter. De milde symptomer kombineret med øget følsomhed over for virkninger og bivirkninger bevirker, at dosisreduktion eller seponeringsforsøg må anbefales hos ældre skizofrene patienter. Der er som hos yngre patienter en betydelig risiko for recidiv af psykotiske symptomer, og dosisreduktionen bør derfor foregå langsomt og under nøje observation. En dosisreduktion på ca. 20% hver 6. måned til lavest mulige effektive dosis eller seponering anbefales. Ved nystartet behandling anbefales hos ældre patienter med skizofreni en begyndelsesdosis på ca. 25% af normal dosis hos yngre voksne. Dosisøgning bør foregå langsomt, ligesom det af hensyn til bivirkningerne ofte vil være en fordel at dele dosis op i 2 doser. Med hensyn til præparatvalg henvises til ovenstående.

Enkeltparanoia (F22.0)

Behandling med antipsykotika bør forsøges ved kroniske paranoide psykoser hos ældre (tidligere benævnt parafreni). Der bør benyttes beskedne doser. Behandlingen bør forstås af eller foregå i samarbejde med speciallæge i psykiatri.

Akut organisk psykosyndrom (delir, konfusionel psykose, F05.0 - F 05.1)

Behandlingen af akut organisk psykosyndrom med antipsykotika bør forestås af eller foregå i samarbejde med speciallæge i psykiatri.

Ved akut organisk psykosyndrom skal behandlingen primært rettes imod den legemlige lidelse, specielt bør man være opmærksom på elektrolyt- og væskeforstyrrelser, hypotension, hypoksi eller infektion. Al ikke livsnødvendig medicin bør seponeres, da medikamantelle bivirkninger kan medføre delir. Akut organisk psykosyndrom kan være ledsaget af stærk emotionalitet med angst og aggressivitet.

Såfremt den tilgrundliggende årsag er identificeret, kan antipsykotika være indiceret ved ledsagende stærk emotionalitet, angst, tristhed, vrede eller korporlig aggressivitet. Der er tale om symptomatisk behandling af delelementer i deliret. Antipsykotika kan hæmme orienteringen og dermed forlænge delir episoden. Simpel motorisk uro og gener for omgivelserne, der ikke har baggrund i paranoidt betonet aggressivitet, responderer dårligt på behandling med antipsykotika. Er der tale om stærk emotionalitet med angst og aggressivitet til trods for somatisk behandling, kan normal døgnrytme forsøges genetableret ved hjælp af primært dopaminselektive stoffer, fx haloperidol 2 mg til natten. Dosis bør hurtigst muligt reduceres svarende til 0,5 - 1 mg haloperidol i døgnet, ligesom der bør tages stilling til en seponeringsdato. Behandlingsvarigheden bør almindeligvis ikke overskride en uge. Motorisk uro og gener fra omgivelserne, der ikke har baggrund i paranoidt betonet aggressivitet responderer ofte dårligt på behandling med antipsykotika. Motorisk uro og handlekraft bør behandles med omsorg og ikke antipsykotika.

6.4 Demens (F00-F03)

Antipsykotika bør kun i velindicerede særtilfælde anvendes i demensbehandlingen. Behandling ud over en uge bør enten forestås af eller foregå i samarbejde med speciallæge i psykiatri. Antipsykotisk medikamentel behandling medfører stor risiko for forværring af de kognitive forstyrrelser samt hæmning af patientens funktionsformåen. Der er ingen effekt af antipsykotika på simple adfærdsforstyrrelser som rastløshed, råben, krænkelse af medpatienters territorium eller natteuro. Præparaterne har en vis effekt på fysisk aggressivitet på baggrund af nedsat impulskontrol samt demensbetingede hallucinationer og vrangforestillinger.

Det er væsentligt at være opmærksom på, at vrangforestillinger og hallucinationer kan være et led i et delir, der kræver somatisk intervention.

7 Andre indikationer for antipsykotisk medikamentel behandling

Antipsykotisk medikamentel behandling har vist sig virkningsfuld ved de i Tabel 22 nævnte tilstande, der alle skal medføre viderehenvisning til psykiatrisk afdeling/distriktspsykiatrisk center.

Tabel 22. Andre indikationer for behandling med antipsykotika

Akut organisk psykosyndrom er beskrevet i kap. 6.3, side 45.

7.1 Psykotiske tilstande med relation til misbrug (F1x.5)

Behandlingen bør forestås af eller foregå i samarbejde med speciallæge i psykiatri. Indikationen skal altid stilles af speciallæge i psykiatri. Efter en passende observationsperiode kan behandling med antipsykotika være relevant. I tilfælde med recidiverende misbrugsudløst psykose kan der være indikation for langtidsbehandling. Man må være opmærksom på, at antipsykotika nedsætter krampetærsklen.

7.2 Andre tilstande

Ved forskellige psykiske udviklingstilstande og andre psykiske forstyrrelser med debut i børne- og ungdomsårene og med mental retardering med psykotiske symptomer, kan behandlingen med antipsykotika af og til være indiceret. Der er altid tale om børnepsykistrisk speciallægebehandling. Der henvises i øvrigt til afsnittet om børn, kap. 3, side 53.

Sundhedsstyrelsen Version 1.0 den 22. december 2000
Denne publikation findes på adressen: www.sst.dk/publ/pub2000/antidepressiva
Copyright (c) Sundhedsstyrelsen, 2000