Forord

Patienter, som gennemgår et operativt indgreb, er alle klar over, at dette kan medføre forskellige former for komplikationer. De fleste vil relatere komplikationsrisikoen til den bagvedliggende sygdom, operationsmåden og ikke mindst til den sundhedsprofessionelle, der foretager indgrebet. Imidlertid er der nu evidens for, at en meget vigtig faktor for udvikling af komplikationer i forbindelse med og efter operationen er livsstilen forud for operationen. Det betyder, at patienter i højere grad selv kan tage et ansvar for, hvordan operationsresultatet bliver, og at der i god tid forud for en operation er al mulig grund til at ændre de daglige vaner for at få de optimale fysiske forudsætninger for at opnå et godt resultat.

Sundhedsstyrelsen nedsatte i 2000 en arbejdsgruppe med henblik på vurdering af et sæt retningslinjer for alkoholindtagelse og rygning forud for og efter en operation. Som baggrundsmateriale blev anvendt en af Sundhedsstyrelsen initieret gennemgang af den tilgængelige litteratur, foretaget af læge Lars Tue Sørensen på tobaksområdet og overlæge Hanne Tønnesen på alkoholområdet. Arbejdsgruppen bestod af: Overlæge, dr. med Ulf Lucht Århus Universitetshospital, Reservelæge Hanne Mollerup Den Almindelige Danske Lægeforening, Odontologisk sekretær Birgit Kenrad, Dansk Tandlægeforening, Centerleder, overlæge, dr. med Torben Jørgensen, Amtssygehuset i Glostrup, 1. reservelæge Torsten Pless, Odense Universitetssygehus, Konsulent Jørgen Falk, Tobaksskaderådet, Overlæge Hanne Tønnesen, Bispebjerg Hospital, Lars Tue Sørensen, Bispebjerg Hospital. Afdelingslæge, dr. med. Lars Møller, Sundhedsstyrelsen (formand for arbejdsgruppen og redaktionel koordinering)

Arbejdsgruppen er på baggrund af den videnskabelige litteratur nået frem til en anbefaling for alkoholindtagelse i en periode på 4 uger før en operation, samt råder til et totalt rygestop i en periode på 8 uger før en operation.

Sundhedsstyrelsen takker arbejdsgruppen for deres bidrag til de nye publikationer, der ud over denne publikation, som er en litteraturgennemgang til brug for social- og sundhedspersonale og andre interesserede, omfatter to pjecer til brug for personer, der venter på et operativt indgreb af enhver art, herunder også tandkirurgiske indgreb.

Det er styrelsens håb, at denne litteraturgennemgang vil være en støtte i det arbejde, der skal foregå i konsultationerne hos den praktiserende læge, hos tandlægen, den kirurgiske speciallæge og i hospitalsambulatorierne. Styrelsen håber hermed dels at nedbringe antallet af operationskomplikationer og derved spare mange lidelser for operationspatienter, dels at kunne reducere udgifterne til hospitalsforlængende ophold og langvarig rekreation.

København, juni 2001

Jens Kristian Gøtrik
Medicinaldirektør

Vibeke Graff
Kontorchef

Indledning

Inden for de sidste tyve år er der fremkommet adskillige undersøgelser, som har vist en sammenhæng mellem tobaksrygning, alkoholstorforbrug og komplikationer efter kirurgiske indgreb. Ethvert kirurgisk indgreb medfører risiko for operationskomplikationer. Der er mange årsager til komplikationer, og de kan relateres til den enkelte patient og dennes sygdomme og til operationen, sundhedspersonalets kompetence samt organiseringen af afdelingen. Komplikationer efter et lille indgreb som lyskebrok er oftest under få procent, medens der ses omtrent 10 gange så mange komplikationer efter fjernelse af tyktarmen. Der er dog store udsving inden for den samme type operation afhængig af de nævnte faktorer.

I denne rapport er kun medtaget behandlingskrævende komplikationer, både de hyppige lette (f.eks. lungebetændelse og overfladiske sårproblemer) og de sjældne livstruende (f.eks. sepsis og blodprop i hjertet), medens ikke behandlingskrævende gener, så som træthed og kløe i operationsarret ikke er medtaget.

Kirurgiske komplikationer har store personlige omkostninger for den enkelte patient, men også økonomiske konsekvenser for sundhedsvæsenet og samfundet. For eksempel svarer den forlængede indlæggelsestid pga. øgede operationskomplikationer hos patienter med et alkoholstorforbrug til en merudgift på mindst 1 mia. kr. om året i Danmark [Sundhedsministeriet, 1999].

Denne rapport er en gennemgang af den videnskabelige litteratur vedrørende tobak, alkohol og operation med henblik på:

• at præsentere den foreliggende evidens på området
• at belyse mulige virkningsmekanismer og
• beskrive forslag til intervention i ventetiden inden et kirurgisk indgreb.

Metode bag litteraturgennemgangen

Undersøgelsesdesign

Den identificerede originallitteratur, som udgør grundlaget for denne litteraturgennemgang, består næsten udelukkende af observationelle studier. Studierne varierer meget i kvalitet, men ved at vurdere den benyttede videnskabelige metode, kan man klassificere pålideligheden af resultaterne ved en såkaldt evidensgradering, som det ses i tabel 1. Denne metode er benyttet til at gradere de gennemgåede studier (se appendix side 41).

Studierne er karakteriseret ved, at hyppigheden af postoperative komplikationer er opgjort hos en gruppe af operationspatienter med henblik på at undersøge, om der er en sammenhæng med forskellige risikofaktorer, herunder tobaks- og alkoholforbrug. Validiteten af resultaterne afhænger af en række forudsætninger:

• patientmaterialet skal være konsekutivt
• patientmaterialet skal være omfattet af klare in- og eksklusionskriterier, og
• der skal være taget højde for betydende risikofaktorer (confoundere).

Derudover giver et prospektivt design en højere validitet, idet der ikke er samme problemer med klassificering og fortolkning af ufuldstændige data, som det kendes fra retrospektive undersøgelser.

Tobaks- og alkoholdata

Det er almindeligt at kategorisere data, så de fremstår klinisk operationelle, når resultater skal præsenteres i videnskabelige artikler. I de fleste undersøgelser er der kun anført, om patienten ryger/drikker eller ej, mens der i andre undersøgelser er redegjort mere detaljeret for det daglige forbrug samt tobaksformen (cigaret, pibe, cigar eller cerut) eller alkoholtypen (øl, vin eller spiritus) (se tabel 2 og 3).

Oplysningerne om tobaks- og alkoholforbruget skal ideelt være indsamlet lige før operationstidspunktet. I de studier, hvor oplysningerne er indsamlet i forbindelse med en undersøgelse forud for en operation, kan patienterne på operationstidspunktet have ændret adfærd. Fra flere undersøgelser ved man, at 15% til 25% af kirurgiske patienter reducerer deres tobaks- og alkoholforbrug i perioden lige før operationen [Bluman et al., 1998; Tønnesen et al., 1999a]. Oftest er det sjældent beskrevet, om patienten af egen drift har ændret sit tobaks- og alkoholforbrug før en operation. En anden usikkerhedsfaktor er underrapportering, hvor patienten oplyser det faktiske tobaks- og alkoholforbrug for lavt [Wightman, 1968; Popham, Schmidt, 1981; Grønbæk, Heitmann, 1997].

Langt fra alle studier er lige omhyggelige med at beskrive, hvordan forbruget af tobak og alkohol er kategoriseret. Dette giver problemer, når studierne skal sammenlignes, hvilket illustreres af kategorien "pakkeår" for rygere og "afhængighed" for alkoholpatienter. I disse tilfælde gives der ikke oplysning om det aktuelle forbrug. Derfor er det usikkert, om patienten har et aktuelt forbrug, et lejlighedsvist forbrug eller er holdt op.

Effektmål

Definitionen af postoperative komplikationer angives ikke altid, og der kan være betydelig variation fra studie til studie. For eksempel kan en sårkomplikation dække over lidt rødme, der blot observeres, til en stor byld, som kræver fornyet operation. I en række studier forudsættes det, at en postoperativ komplikation er behandlingskrævende eller har klare diagnostiske kriterier, f.eks. et klinisk fund, der bekræftes ved et røntgenbillede. Andre studier definerer postoperative komplikationer alene efter kliniske fund. Endelig betragter nogle studier et bestemt postoperativt forløb som indikator på postoperative komplikationer uden at definere dette nærmere, som f.eks. postoperativ respiratorbehandling af en vis varighed.

Den højeste grad af datavaliditet opnås, hvor komplikationer med klare diagnostiske kriterier registreres af en uafhængig person til et bestemt tidspunkt efter operationen. I de studier, hvor behandlingskrævende komplikationer er blevet registreret af uafhængige behandlere, er datavaliditeten som udgangspunkt også høj. Dette skyldes, at behandlingen af en postoperativ komplikation kun iværksættes, hvis den er klinisk betydende. Indikationen for en behandling kan imidlertid variere fra behandler til behandler, og dette kan derfor være kilde til bias. Studier, som beskriver de registrerede komplikationer uklart uden diagnostiske kriterier, har lav validitet.

Confounding (årsagsforveksling)

Konkurrerende risikofaktorer til postoperative komplikationer kan give anledning til betydende confounding. Inden for de enkelte operationstyper er der i den videnskabelige litteratur dokumenteret risikofaktorer, som hver især kan bidrage til, at komplikationer opstår (se tabel 4).

Problemet med årsagsforveksling opstår, når risikofaktorerne er skævt fordelt mellem de patienter, som undersøgelserne baserer sig på. Et eksempel på dette er forbruget af tobak og alkohol, hvor flere studier har dokumenteret, at relativt mange patienter med alkoholmisbrug også ryger [Felding et al., 1992; Maletzky, Klotter, 1974]. Derimod er det langt mindre hyppigt, at rygere har et stort alkoholforbrug.

Den bedste måde at tage højde for potentielle confoundere på er at benytte statistiske analyser, som f.eks. logistiske regressionsmodeller, der tager højde for betydende risikofaktorer i den konkrete undersøgelse. Alternativt kan man benytte et "case-control" design, hvor man f.eks. identificerer alkoholmisbrugere (cases), der opereres, og herefter vælger en referencegruppe (control), som gennemgår samme operation, men som ikke er alkoholmisbrugere. Man tilstræber en "matchning" for potentielle confoundere, men er der mange confoundere, kan en sådan matchning være vanskelig. Et andet problem ved denne designtype er bias, dels ved at cases kan være en selekteret gruppe, og dels ved vanskeligheder med at identificere kontrolgruppen [Dirksen et al., 1996]. Samtidig er det ikke muligt, som ved logistiske regressionsmodeller, at kontrollere for vekselvirkning (interaktion) mellem risikofaktorerne.

Hovedparten af de gennemgåede studier anvender primært simpel sammenlignende statistik som f.eks. c2-test til at vurdere sammenhængen mellem tobak, alkohol og postoperative komplikationer, uden at der foretages kontrol for confoundere. Dette svækker i sig selv resultaternes validitet, da det derved ikke kan afgøres, om andre risikofaktorer har haft indflydelse på de fundne resultater.

Mulige fejlkilder

Det er velkendt, at alvorlig hjertekarsygdom og lungesygdom er en relativ kontraindikation til operation i fuld bedøvelse. Eftersom tobaksrygning er forbundet med en højere forekomst af disse sygdomme [Wyser, Bolliger, 1997], kan det ikke udelukkes, at der ved bestemte operationstyper på forhånd er selekteret i det materiale, som studierne bygger på. En anden form for selektionsbias ses ved valg af operation. Når kirurgen beslutter sig for, hvilken operationstype patienten skal gennemgå, kan erfaring for et dårligt postoperativt resultat hos alkoholmisbrugere og rygere medvirke til, at nogle af disse patienter ikke tilbydes bestemte operationer.

En tredje type bias er det udbredte fænomen, at komplikationer i et patientmateriale opgøres efter antallet af indgreb og ikke efter antallet af patienter. Dette betyder, at patienter, der f.eks. er blevet opereret i begge hofter, tæller med i materialet to gange, mens patienter, der er opereret i den ene hofte, kun tæller med en gang. Dette medfører, at livsstilsfaktorer som rygning og alkohol sammen med andre præoperative variable indgår for den samme patient i datamaterialet flere gange, mens variable, som relaterer sig til selve indgrebet, kun indgår en gang. Traditioner kan ligeledes spille ind, idet man inden for bestemte fagområder vil være mere omhyggelig med at registrere bestemte komplikationer, mens andre mere generelle komplikationer ikke registreres på samme måde.

For denne litteraturgennemgang som for andre, kan publikationsbias have betydning. Publikationsbias er det fænomen, at studier, som ikke finder en forskel eller et resultat, som ikke bekræfter hypotesen, har vanskeligere ved at blive publiceret, end studier, som finder et resultat, der bekræfter hypotesen. Dermed kan litteraturen set under ét give et forkert billede af den faktiske virkelighed.

Rygnings betydning for postoperative komplikationer

Det har i mange år været en erfaring blandt kirurger og anæstesiologer, at rygere har en øget risiko for postoperative komplikationer sammenlignet med ikke rygere. Allerede i 1944 fandt Morton, at patienter, der røg over 10 cigaretter dagligt, havde øget tendens til bronkitis og pneumoni efter abdominalkirurgiske operationer sammenlignet med ikke rygere [Morton 1944]. Inden for de sidste årtier er denne sammenhæng blevet bekræftet af andre studier. Samtidig er der fremkommet dokumentation for, at rygere også har en øget risiko for andre kirurgiske komplikationer.

I dette afsnit er gennemgangen af den videnskabelige litteratur baseret på systematiske søgninger i databaserne Medline, Embase, Cochrane Library, Biosis Previews og CAB Abstracts ved anvendelse af følgende søgeord "smoking", "surgical procedures", "operative" og "postoperative complication" samt ved håndsøgning i enkeltartiklers referencelister. Inkluderet er alle kliniske studier publiceret før 1. december 1999, som belyser en sammenhæng mellem tobaksrygning og postoperative komplikationer, og hvor der indgår mere end 30 patienter. Der er fundet 98 studier, der dækker en lang række kirurgiske fagområder, inklusiv tandkirurgi. Derudover indgår yderligere 48 referencer til uddybning af problemstillingen.

Mortalitet

Flere studier har undersøgt mortaliteten hos rygere og ikke rygere i det postoperative forløb efter koronar bypass kirurgi. Som den eneste fandt Ramström et al., at rygere havde en signifikant øget risiko for at dø i den postoperative fase [Ramstrom et al., 1993]. Andre har ikke kunnet påvise en øget mortalitet efter koronar bypass kirurgi hos rygere, hverken opgjort efter aktuelt eller kumuleret tobaksforbrug [He et al., 1994; Edwards et al., 1994; Utley et al., 1996].

I den postoperative fase efter operation på aorta abdominalis, fandt Martin et al., at rygere havde en samlet øget risiko for en række postoperative komplikationer, herunder død, sammenlignet med ikke rygere [Martin et al., 1994]. Separat opgørelse af postoperativ mortalitet viste dog ingen forskel mellem rygere og ikke rygere.

Sammenfattende er der moderat til stærk evidens for, at rygeres mortalitet i det postoperative forløb ikke er forskellig fra ikke rygeres.

Pulmonale komplikationer

På grund af rygnings dokumenterede negative virkning på lungefunktionen [Wyser, Bolliger, 1997], er den mulige sammenhæng mellem rygning og respiratoriske postoperative komplikationer blevet undersøgt i en lang række studier. Det drejer sig især om pulmonale komplikationer efter større kirurgiske indgreb i generel anæstesi, så som thoraxkirurgiske, gastroenterologiske, urologiske, gynækologiske, kar- og ortopædkirurgiske samt hoved-hals-kirurgiske operationer.

Pulmonale komplikationer defineres temmelig forskelligt i de gennemgåede studier, idet der er store variationer i valg af diagnostiske kriterier. Betegnelsen spænder fra nyopstået hoste og ekspektoration i den postoperative fase og tilfældige radiologiske fund, over manifeste bronkopulmonale infektioner diagnosticeret klinisk, mikrobiologisk og radiologisk, til respirationsinsufficiens med respiratorbehandling og død af respiratorisk årsag.

På et blandet kirurgisk patientmateriale fandt Wightman i 1968 en signifikant øget forekomst af respiratoriske komplikationer hos rygere sammenlignet med ikke rygere [Wightman, 1968]. Disse resultater er siden blevet bekræftet af andre studier [Laszlo et al., 1973; Handlin, Baker, 1992; Kaul et al., 1993; Bluman et al., 1998]. Wong undersøgte betydningen af det kumulerede tobaksforbrug på respiratoriske komplikationer efter forskellige operationer og fandt ikke en signifikant sammenhæng [Wong et al., 1995].

På rent abdominalkirurgiske patientmaterialer er resultaterne knap så entydige. Nogle studier har fundet signifikant flere postoperative respiratoriske komplikationer hos rygere sammenlignet med ikke rygere [Greenall et al., 1980; Garibaldi et al., 1981; Fernandes et al., 1995; Brooks-Brunn, 1997], mens andre ikke har kunnet finde en forskel, hverken opgjort efter aktuelt tobaksforbrug [Poe et al., 1988; Hall et al., 1991; Fujita, Sakurai, 1995] eller opgjort efter kumuleret tobaksforbrug [Cain et al., 1979].

Opgørelser af respiratoriske komplikationer efter store karkirurgiske operationer viser samme billede. Et studie, der sammenligner rygere med ikke rygere, finder en signifikant øget risiko for respirationsinsufficiens [Svensson et al., 1991], mens andre ikke finder, at rygere får flere komplikationer [Calligaro et al., 1993; Money et al., 1994]. Opgjort efter kumuleret tobaksforbrug er resultaterne ligeledes modstridende [Vodinh et al., 1989; Jayr et al., 1993].

Hvad angår store kirurgiske indgreb i hoved-hals regionen viser alle gennemførte studier, at rygere har en signifikant øget risiko for postoperative respiratoriske komplikationer [Rao et al., 1992; Weber et al., 1993; McCulloch et al., 1997].

Studier opgjort efter operationer på hjerte og lunger viser, med undtagelse af et enkelt [Utley et al., 1996], signifikant flere respiratoriske komplikationer hos rygere, både opgjort efter aktuelt og kumuleret tobaksforbrug [Warner et al., 1984; Warner et al., 1989; Dales et al., 1993].
Betragter man udelukkende de studier, der har kontrolleret for confoundere i det konkrete patientmateriale, viser fem studier [Weber et al., 1993; Svensson et al., 1991; McCulloch et al., 1997; Brooks-Brunn, 1997; Bluman et al., 1998] mod et [Utley et al., 1996], at rygere sammenlignet med ikke rygere har en signifikant øget risiko for at udvikle postoperative respiratoriske komplikationer efter forskellige større kirurgiske indgreb.

Sammenfattende er der moderat til stærk evidens for, at rygere har øget forekomst af pulmonale komplikationer end ikke rygere og dermed øget risiko for respirationsbesvær, pneumoni og respiratorbehandling.

Vævshelingskomplikationer

Komplikationer til heling omfatter forsinket heling af hud, knogle- og tarmvæv, som i forbindelse med kirurgiske indgreb er blevet incideret eller reseceret og derpå sutureret eller fusioneret. Disse komplikationer ses typisk som ruptur (sår og tarmanastomoser), manglende fusion (knoglevæv) eller som hudnekrose, som følge af kompromitteret karforsyning opstået i forbindelse med operationen. Sidstnævnte disponerer endvidere til bakterielle sårinfektioner.

Plastik- og rekonstruktionskirurgi

I enkelte studier er det påvist, at rygning er associeret til et dårligt kosmetisk resultat efter plastikkirurgiske operationer. I 1984 dokumenterede Rees et al., at signifikant flere rygere end ikke rygere fik et dårligere kosmetisk resultat efter ansigtsløftning [Rees et al., 1984]. Lignende fund er blevet påvist efter sterilisation hos kvindelige rygere, hvor arrene på abdomen både var bredere og lysere [Siana et al., 1989]. Efter operation for skaldethed hos mænd har et enkelt studie vist en ikke signifikant tendens til, at flere rygere end ikke rygere får et utilfredsstillende kosmetisk resultat [Dardour et al., 1988].

Komplikationer til såvel vævsrekonstruktion af defekter efter traumer, operation for cancer og udbredte bløddelsinfektioner, er i flere studier associeret til rygning. Hos rygere er såvel operationer med fuldhudstransplantater og myokutane vævstranspositioner forbundet med en øget risiko for vævsnekrose. Flere forfattere har fundet en signifikant sammenhæng [Goldminz, Bennett, 1991; Lovich, Arnold, 1994; Kinsella et al., 1999], mens andre har vist tendens til lignende sammenhæng, uden dog at påvise signifikante forskelle [Kroll et al., 1990; Reus et al., 1992; Peat et al., 1994].

Mammakirurgi

I opgørelser af sårkomplikationer efter mammakirurgi er der hos rygere signifikant flere tilfælde af hudrandnekroser efter mastektomi [Vinton et al., 1990; Zimmermann-Nielsen et al., 1997]. Et dansk studie, som tog højde for andre betydende risikofaktorer, bekræftede dette fund og fandt tilmed en signifikant øget risiko for sårinfektioner [Hørby et al., 1996]. Forekomsten af sårkomplikationer og forsinket heling efter åbne biopsier taget i bestrålet brystvæv hos rygere er ligeledes øget, om end ikke signifikant [Pezner et al., 1992].

Efter brystrekonstruktion forekommer sårkomplikationer signifikant hyppigere hos rygere med et dårligt kosmetisk resultat til følge [Camilleri et al., 1996; Kroll, 1994; Takeishi et al., 1997; Cohen et al., 1992]. En lignende tendens til sårkomplikationer hos rygere ses efter mammareduktionsplastik [Serletti et al., 1994].

Abdominalkirurgi

Anastomoselækage efter resektion af tyktarm er en komplikation, som medfører reoperation, langvarig postoperativ indlæggelse og øget dødelighed. Det første kliniske studie, der fandt, at rygning var en risikofaktor for denne komplikation [Fawcett et al., 1996], er for nylig blevet bekræftet af et dansk studie, som, efter justering for andre betydende risikofaktorer, fandt, at rygere har en tre gange så stor risiko for anastomoselækage sammenlignet med ikke rygere [Sørensen et al., 1999a].

En lignende sammenhæng mellem rygning og recidiv af lyskebrok er for nylig blevet påvist i et andet dansk studie, som efter confounderkontrol fandt, at rygere har dobbelt så stor risiko for recidiv inden for to år efter brokoperation sammenlignet med ikke rygere [Sørensen et al., 1999b].

Ved undersøgelse af risikofaktorer for postoperative bakterielle infektioner (sårinfektion, pneumoni og urinvejsinfektion) efter tyktarms-, galdeblære- og brokkirurgi fandt Stopinski et al, at storrygere med et forbrug over 15 cigaretter pr. dag havde signifikant flere infektioner end patienter med et mindre eller intet tobaksforbrug [Stopinski et al., 1993].

Hjertekirurgi

Sårkomplikationer efter hjertekirurgi manifesterer sig som sårruptur eller sårinfektion eller mere omfattende som ustabilitet eller manifest ruptur af sternum. To studier har fundet en signifikant sammenhæng mellem rygning og sternale sårhelingskomplikationer [Nagachinta et al., 1987; Bryan et al., 1992], mens andre ikke kan påvise denne sammenhæng [He et al., 1994; Utley et al., 1996; Golosow et al., 1999].

Karkirurgi

Forekomsten af sårkomplikationer efter karkirurgiske operationer på underekstremiteterne, er ligeledes blevet undersøgt. Hos patienter med manifest perifer arteriosklerose er der i to studier fundet en ikke signifikant tendens til, at flere rygere end ikke rygere får komplikationer efter karkirurgisk rekonstruktion [Schwartz et al., 1988; Quigley et al., 1995].

Ortopæd- og rygkirurgi

Forsinket knogleheling efter ledstabiliserende artrodese er i flere studier fundet at være associeret til rygning. Perlman et al. fandt, at flere rygere end ikke rygere havde manglende knoglefusion efter ankel artrodese [Perlman, Thordarson, 1999]. Efter samme operation havde Cobb et al. tidligere fundet, at rygere havde en næsten otte gange øget risiko for reoperation på grund af manglende knogleheling [Cobb et al., 1994]. Flere tilfælde med forsinket sårheling er ligeledes fundet hos rygere efter fiksering af calcaneusfrakturer [Abidi et al., 1998].

Hos patienter, der har fået foretaget amputation, er der i et dansk studie påvist signifikant flere sårinfektioner og tilfælde med forsinket sårheling hos rygere og 21Ú2 gange øget risiko for reamputation [Lind et al., 1991]. To tilsvarende studier, der i analysen justerede for andre betydende risikofaktorer, fandt ikke øget risiko for re-amputation hos rygere, der tidligere havde fået amputeret underekstremiteten på grund af arteriosklerose [Eneroth, Persson, 1993; Vitti et al., 1994].

Hos rygere, som får foretaget knæ- eller hoftealloplastik, er der ikke signifikant flere komplikationer i den postoperative fase sammenlignet med ikke rygere [Lavernia et al., 1999]. Risiko for fornyet hoftealloplastik er efter justering for andre risikofaktorer, deriblandt alkoholforbrug, associeret til tidligere højt tobaksforbrug, men ikke til aktuelt tobaksforbrug [Espehaug et al., 1997].

Kun få studier har undersøgt sammenhængen mellem rygning og komplikationer til lændekirurgi, og ingen har udført confounderkontrol. I et af de udførte studier fandt Brown et al., at rygere havde signifikant flere knoglehelingskomplikationer i form af pseudoartrose et til to år efter ledstabiliserende operation på columna lumbalis [Brown et al., 1986]. Et andet studie, der undersøgte risikofaktorer til manglende knogleheling efter brug af allogent knoglevæv, fandt en ikke signifikant tendens til, at rygere heler dårligere [Martin-GJ et al., 1999]. Endvidere undersøgte to studier patientens egen vurdering af resultatet efter lændekirurgi, og det ene studie fandt en tendens til mindre tilfredsstillende resultat hos rygere [Hanley, Levy, 1989], mens det andet påviste, at der var et signifikant dårligere resultat ved stigende kumuleret tobaksforbrug [Carpenter et al., 1996].

Tandkirurgi

En række kliniske studier er blevet udført for at undersøge rygningens betydning for komplikationer til knogleintegrerede dentale implantater, kirurgisk behandling af følger efter paradentose og kirurgisk fjernelse af visdomstænder. Bain et al. viste tilbage i 1993, at sammenlignet med ikke rygere havde rygere signifikant dårligere resultat efter indsætning af dentale implantater [Bain, Moy, 1993]. Et dårligt resultat medfører blødning, smerte, ubehag, infektion og løsning på grund af øget tab af knoglemasse omkring implantatet med øget risiko for, at implantatet må fjernes. Denne sammenhæng er siden blevet bekræftet af flere [De Bruyn, Collaert, 1994; Gorman et al., 1994; Bain, 1996; Haas et al., 1996; Kan et al., 1999], først og fremmest af Lindquist et al., som udførte confounderkontrol ved i analysen at tage højde for oral hygiejne, som erfaringsmæssigt er dårligere hos rygere.

Lindquist et al. fandt endvidere en dosis-responssammenhæng, således at rygere med et cigaretforbrug over 14 cigaretter pr. dag havde øget knogletab omkring implantatet sammenlignet med rygere med lavere dagligt cigaretforbrug [Lindquist et al., 1997].

Komplikationer til kirurgisk behandling af paradentose, som er en kendt rygerelateret tandsygdom, er tilsvarende mere hyppige hos rygere [Ismail et al., 1983; Bergstrom, Eliasson, 1987]. Således har rygere, når der tages højde for andre risikofaktorer, signifikant dårligere resultater efter rekonstruktion af gingivale recessionsdefekter med forskellige operationsmetoder sammenlignet med ikke rygere [Preber, Bergstrom, 1990; Tonetti et al., 1995].

Sammenhængen mellem rygning og komplikationer til kirurgisk fjernelse af slimhindedækkede visdomstænder er mindre konsistent. Nogle forfattere finder signifikant øget forekomst hos rygere af smertefuld ekstraktionskavitet som udtryk for alveolær osteitis [Sweet, Butler, 1978; Meechan et al., 1988], mens andre, som i deres analyse tager højde for andre risikofaktorer, ikke finder nogen forskel [Hermesch et al., 1998]. Der synes heller ikke at være øget smerte, hævelse og forbrug af smertestillende medicin hos rygere sammenlignet med ikke rygere [Capuzzi et al., 1994]. Dog synes helingen at være bedre hos ikke rygere i forløbet efter udbedring af defekter efter tandekstraktion med knogleimplantering [Zitzmann et al., 1999].

Andre kirurgiske indgreb

Efter episiotomi af perineum er der i et enkelt studie fundet hyppigere fornyet ruptur hos rygere i forhold til ikke rygere [Snyder et al., 1990]. Et andet studie udført på et større patientmateriale, hvor spontan ruptur også indgik i opgørelsen, kunne ikke bekræfte disse resultater, idet der kun var en svag ikke signifikant tendens [Goldaber et al., 1993].

Sårkomplikationer efter kirurgisk revision af liggesår er undersøgt i et enkelt studie, som ikke fandt, at rygning var en risikofaktor [Goodman et al., 1999].

Sammenfattende er der moderat til stærk evidens for, at rygere har øget forekomst af forsinket vævsheling, end ikke rygere, og dermed øget risiko for manglende heling, vævsruptur, sårinfektioner og reoperation.

Andre komplikationer

Sammenhængen mellem postoperativ dyb venøs trombose, som er en velkendt komplikation til store kirurgiske indgreb, og rygning som mulig risikofaktor, har kun været undersøgt i få studier. Skønt det aldrig har været videnskabeligt dokumenteret, er det en udbredt opfattelse, at rygning beskytter mod postoperativ dyb venøs trombose, antagelig på grund af en observeret hurtigere mobilisering af rygere efter operationen [Bergqvist, 1995]. Af de tre studier, der har været udført, fandt to, at rygere havde signifikant færre tilfælde af postoperativ dyb venøs trombose sammenlignet med ikke rygere [Clayton et al., 1978; Hendolin et al., 1981], mens et tredje ikke kunne påvise nogen forskel [Pollock, 1974]. Ingen af disse studier foretog confounderkontrol, til trods for man i det ene antydede, at svær overvægt, der karakteriserede stort set alle de patienter, der udviklede dyb venøs trombose, kunne have påvirket resultaterne [Clayton et al., 1978].

Endvidere skal det nævnes, at to større studier har undersøgt en rækker risikofaktorer til kvalme og opkastning i det postoperative forløb. Begge studier fandt, at rygere havde mindre risiko for denne komplikation sammenlignet med ikke rygere, muligvis som udtryk for en beskyttende effekt af rygning [Cohen et al., 1994; Apfel et al., 1998].

Tobaksforbrugets betydning

Det er kendt fra en række epidemiologiske undersøgelser, at der er en dosis-respons sammenhæng mellem størrelsen af tobaksforbruget og kardiovaskulær morbiditet og mortalitet [Doll et al., 1994]. Ingen af disse studier har dog opgjort sammenhængen mellem stigende tobaksforbrug og postoperativ morbiditet og mortalitet. I nærværende litteraturgennemgang har nogle studier påvist en dosis-respons sammenhæng [Goldminz, Bennett, 1991; Stopinski et al., 1993; Lindquist et al., 1997; Myers et al., 1978], mens andre studier ikke har kunnet påvise en sådan [Handlin, Baker, 1992; Laszlo et al., 1973; Kan et al., 1999; Kinsella et al., 1999; Sørensen et al., 1999a; Sørensen et al., 1999b]. Studierne adskiller sig temmelig meget fra hinanden, og kun to har udført relevant confounderkontrol [Goldminz, Bennett, 1991; Lindquist et al., 1997].

Betydningen af kumuleret tobaksforbrug på forekomsten af postoperative pulmonale komplikationer er undersøgt i flere studier, hvoraf ingen har kontrolleret for confoundere. Fire studier har fundet en øget forekomst af pulmonale komplikationer blandt rygere med et kumuleret tobaksforbrug på mellem 20-72 pakkeår [Warner et al., 1984; Warner et al., 1989; Jayr et al., 1993; Weber et al., 1993]. To andre studier har ikke kunnet bekræfte disse fund [Hall et al., 1991; Wong et al., 1995].

Den påviste sammenhæng mellem kumuleret tobaksforbrug og pulmonale komplikationer kan være udtryk for årsagsforveksling, idet forekomsten af rygerelaterede sygdomme, som i sig selv øger risikoen for operationskomplikationer — eksempelvis kronisk obstruktiv lungelidelse og arteriosklerotisk sygdom — stiger med alderen og således også med det kumulerede tobaksforbrug [Wyser, Bolliger, 1997].

Endvidere medfører metodologiske forhold som nævnt ovenfor, at betegnelsen "pakkeår" ikke kan stå alene som beskrivelse af kumuleret tobaksforbrug.

Sammenfattende er der svag og modstridende evidens for, at risikoen for postoperative komplikationer påvirkes af tobaksforbrugets størrelse eller med stigende kumuleret tobaksforbrug.

Tobaksformens betydning

Epidemiologiske studier har vist, at inhalation af tobaksrøg er associeret til pulmonal morbiditet og mortalitet [Lange et al., 1992]. Eftersom cigaretrøg som hovedregel inhaleres, i modsætning til cigar-, cerut- og piberøg, er der grund til at antage, at cigaretrygere hyppigere end cigar-, cerut- og piberygere har større risiko for at udvikle postoperative pulmonale komplikationer.

Hovedparten af de gennemgåede studier har ikke redegjort for, hvilken tobaksform patienterne har røget. Nogle studier har kun inkluderet cigaretrygere i deres opgørelse [Nagachinta et al., 1987; Lassila et al., 1991], mens et enkelt studie har kategoriseret cigar og piberygere som ikke rygere [Fujita, Sakurai, 1995]. Rationalet bag dette synes at være, at forfatterne mener, at cigaretrygning er væsentlig mere sundhedsfarligt end cigar-, cerut- og piberygning, men der foreligger ingen studier, der har undersøgt sammenhængen mellem tobaksformen og forekomsten af postoperative komplikationer.

Sammenfattende er der ingen studier, der har undersøgt, om risikoen for postoperative komplikationer ændres ved forbrug af forskellige tobaksformer (cigaret, cerut, cigar, pibetobak).

Passiv rygning

Undersøgelser over sammenhængen mellem passiv rygning og komplikationer efter kirurgiske indgreb er ikke udført. Drager man paralleller fra andre studier, der har vist, at passiv rygning har betydning for udvikling af lungesygdomme og hjerte-karsygdomme [Wiebel, 1997], kan det ikke udelukkes, at massiv udsættelse for passiv rygning også kan medføre en øget risiko for postoperative komplikationer.

Sammenfattende er der ingen studier, der har undersøgt, om passiv rygning øger forekomsten af postoperative komplikationer.

Virkningsmekanismer

Tobaksrøg indeholder over 4000 forskellige komponenter på gasform eller partikelform [Silverstein, 1992]. Nikotin og kulilte er de bedst beskrevne, men derudover indeholder tobaksrøg også hydrogen cyanid (blåsyre), svovlforbindelser, tungmetaller, diverse tilsætningsstoffer samt en række andre kemiske forbindelser, der samlet betegnes som kondensat (tjære).

Rygning og pulmonale komplikationer

Rygning medfører ændring i de perifere og centrale luftvejes struktur og funktion [Wyser, Bolliger, 1997].
Det pulmonale immunforsvar påvirkes, og inflammatoriske celler (leukocytter, makrofager) stimuleres, hvilket nedbryder bindevævet i lungerne med strukturelle ændringer i alveoler og kapillærer til følge [Holt, 1987]. Ciliefunktionen, der har betydning for den trakeobronkiale clearence, hæmmes på grund af ændringer i det respiratoriske epitel, og der sker en øget sekretion af mucin [American Thoracic Society, 1996]. Derudover medfører toksiske stoffer i tobaksrøgen kronisk inflammation i luftvejsepitelet med ødem, fibrose, ophobning af inflammatoriske celler og epiteliel hyperplasi [Niewoehner et al., 1974].

Hos raske asymptomatiske rygere ses nedsat maksimal ekspiratorisk flow samt øget closing volume, som er indikatorer på funktionelle forandringer i form af forsnævring og delvis obstruktion af de mindste perifere luftveje [McCusker, 1992]. Hos rygere, der har udviklet kronisk obstruktiv lungesygdom, er tab i lungefunktion mere udtalt, f.eks. nedsat FEV1, som udtryk for udbredte kroniske forandringer [Bode et al., 1975].

Det er især de funktionelle ændringer i form af nedsat trakeobronkial clearence, kombineret med obstruktion af de perifere luftveje, som antages at have betydning for udvikling af postoperative pulmonale komplikationer [Pearce, Jones, 1984]. Derudover har rygere oftere en øget uspecifik bronkial reaktivitet, som især har betydning for komplikationer til anæstesi [Conroy, 1969].

Efter operation foretaget i universel anæstesi, er den trachoebronkiale clearence hæmmet, og der sker en ophobning af slim [Jackson, 1988; Konrad et al., 1993]. Den kroniske inflammation og forsnævring i bronkioler øger risiko for atelektase (sammenfald af lungeafsnit) — en tendens, der vil forværres af sekretstagnationen — således, at risikoen for udvikling af infektion i form af bronkitis og pneumoni øges.

Rygning og vævshelingskomplikationer

Effekten af rygning på vævets metabolisme og mikromiljø er markant. Nikotinen optages momentant og medfører central og lokal frigivelse af adrenalin og noradrenalin og giver såvel centrale hæmodynamiske ændringer i form af puls- og blodtryksstigning samt perifere ændringer i form af vasokonstriktion [Cryer et al., 1976; Grassi et al., 1994].

Lokal vasokonstriktion medfører nedsat kapillær perfusion i det perifere væv, hvilket er vist i flere eksperimentelle undersøgelser [Richardson, 1987]. Andre har vist fald i perfusionshastighed med op til 42% og fald i perfusionsvolumen med 60% kortvarigt efter rygning [Sarin et al., 1974; Morecraft et al., 1994]. Kulilten, som udgør ca. 4% af tobaksrøgen, optages hurtigt og bindes ca. 200 gange stærkere til hæmoglobin end ilt [Chang et al., 1996]. Kulilten fortrænger dermed ilt, således at iltindholdet i blodet reduceres. Endvidere forskydes dissociationskurven for ilt mod venstre, hvorved ilten bindes kraftigere til hæmoglobinmolekylet, så at den har vanskeligere ved at blive frigivet fra blodet til vævet. Som kompensation for den kroniske vævshypoksi, kulilten inducerer, sker der en øget dannelse af erytrocytter [Bain et al., 1992], men det kan næppe alene kompensere for lokal vævshypoksi.

Efter rygning af en enkelt cigaret er det demonstreret, at den subkutane ilttension kan falde med helt op til 30% i 45 minutter, før den normaliseres [Jensen et al., 1991]. Eksperimentelt er det tillige vist, at nikotin medfører kortvarigt fald i ilttension [Grayson, Oyebola, 1985]. Nedsat ilttilbud til vævet, kombineret med hydrogencyanids hæmning af det cellulære oksidative stofskifte, antages at hæmme de cellulære processer, der er nødvendige for vævsheling. Dette øger endvidere risikoen for vævsnekrose, særligt efter kirurgiske indgreb, hvor vævet særligt er udsat for hypoksi, eftersom blodforsyningen i forvejen er kompromitteret [Nolan et al., 1985].

Dannelsen af bindevæv og kollagen er afhængig af vævsilttensionen, og dette kan forklare, hvorfor rygere har nedsat kollagendannelse sammenlignet med ikke rygere [Hunt, Pai, 1972; Jørgensen et al., 1998a]. Rygning hæmmer ligeledes dannelsen af knoglevæv, resorption af granulationsvæv og remodellering [Ueng et al., 1997], hvilket kan forklare den forsinkede knogleheling, som ses hos rygere efter tibiafrakturer [Kyro et al., 1993].

Det inflammatoriske respons på vævstraumer omfatter en kaskade af cellulære reaktioner, der har til formål at begrænse omfanget af traumet, initiere sårhelingen og eliminere mikroorganismer. Præcist hvordan det inflammatoriske respons påvirkes af rygning er ikke klarlagt i detaljer, men det er påvist, at rygere på visse punkter adskiller sig fra ikke rygere. Rygere har et øget antal cirkulerende leukocytter, lymfocytter og monocytter sammenlignet med ikke rygere [Corre et al., 1971; Noble, Penny, 1975], men til trods herfor har leukocytter isoleret fra sårsekret, nedsat evne til at eliminere bakterier, formentlig på grund af vævshypoksi og hæmmet vævsmetabolisme [Allen et al., 1997]. Sidstnævnte er bekræftet af en klinisk undersøgelse, som demonstrerede, at nedsat ilttension i sår er associeret til postoperative sårinfektioner [Hopf et al., 1997].

Det er velkendt, at rygere har mere udtalte makroskopiske forandringer i arterierne end ikke rygere, men også i blodkar i tarmvæv er der hos rygere påvist histologiske forandringer i form af intimal hyperplasi og arteriosklerotisk plaquedannelse [Fawcett et al., 1996]. Disse forandringer i karvæggen disponerer til øget koagulationstendens [Lusby et al., 1981; Nowak et al., 1987], som igen øger risikoen for mikrotromber og kompromittering af blodforsyningen til helende væv [Belch et al., 1984; Siana, Gottrup, 1988].

Forebyggelse af tobaksrelaterede postoperative komplikationer

Tobaksrelaterede postoperative komplikationer er potentielt reversible, eftersom de teoretisk kan forebygges ved rygeophør. Imidlertid har kun relativt få studier undersøgt, om der er en sammenhæng mellem rygeophør og reduktion og forekomsten af postoperative komplikationer. Disse studier baserer sig på observationer af forekomsten af komplikationer hos patienter, der er holdt op med at ryge, og af metodologiske årsager kan disse studier ikke udsige en generel effekt af rygeophør eller rygereduktion på postoperative komplikationer. For at kunne dette kræves randomiserede interventionsstudier, hvor der tages højde for faktorer (confoundere, bias), der kan påvirke resultatet.

Effekt af rygeophør på pulmonale komplikationer

Et af de få studier, som har beskrevet sammenhængen mellem præoperativt rygeophør og postoperative pulmonale komplikationer, fandt, at forekomsten af komplikationer blev signifikant reduceret, når rygeophøret havde varet mere end 12 uger før operation. Hvis rygeophøret var af kortere varighed, tydede det derimod på, at antallet af komplikationer steg [Warner et al., 1989]. På baggrund af lineære regressionsanalyser af tidspunktet for præoperativ rygeophør og forekomsten af postoperative komplikationer konkluderede forfatterne, at et rygeophør skulle vare mindst 8 uger for at reducere risikoen for postoperative pulmonale komplikationer. Resultatet skal imidlertid tages med forbehold, da beregningerne er foretaget på data fra et relativt lille patientmateriale, og resultaterne er ikke statistisk signifikante.

Et andet studie fandt, at ca. hver fjerde ryger uopfordret reducerede tobaksforbruget før operationen med gennemsnitlig en tredjedel, efter at operationsindikationen var blevet stillet. Lidt over to tredjedele af patienterne reducerede forbruget i måneden lige før operationen. Disse patienter udviklede signifikant flere pulmonale komplikationer sammenlignet med de patienter, som ikke reducerede tobaksforbruget. Forfatterne fandt, at risikoen var øget ca. syv gange, og at risikoen for komplikationer steg, jo tættere på operationsdagen, tobaksforbruget blev reduceret [Bluman et al., 1998]. Selv om denne undersøgelse tog højde for confoundere, kunne forfatterne ikke udelukke, at resultaterne var udtryk for selektions bias, således at de patienter, der i forvejen var mest syge, også var de, som var mest tilbøjelige til at reducere deres tobaksforbrug inden operationen.

En mulig forklaring på den fundne øgede risiko for pulmonale komplikationer, som en følge af rygeophør eller rygereduktion få uger før en operation, er ineffektiv fjernelse af slim fra luftvejene. Kort tid efter rygeophør ophører den toksiske påvirkning af epitelet og ciliefunktionen i luftvejene, og der sker en midlertidig øget slimproduktion, hvorved patienten hoster mere for at fjerne slim fra luftvejene [Pearce, Jones, 1984]. En uge efter rygeophør er der ingen ændring i lungefunktionen [Chodoff et al., 1975]. Kombinationen af øget slimdannelse, nedsat trakeobronkial clearence og den øgede hostetendens kan forklare, hvorfor risikoen for postoperative pulmonale komplikationer øges. Først efter seks til fjorten ugers rygeophør normaliseres den trakeobronkiale clearence samtidig med, at obstruktionen af de perifere luftveje reduceres [Camner, Philipson, 1973; Jackson, 1988; Rennard et al., 1990]. Dette forhold kan forklare de kliniske fund, som antyder, at otte til tolv ugers rygeophør synes påkrævet for at reducere riskoen for postoperative pulmonale komplikationer [Warner et al., 1989].

Sammenfattende er der svag til moderat evidens for, at rygere får færre pulmonale komplikationer, hvis de holder op med at ryge mellem otte og tolv uger før operation. Der er endvidere svag evidens for, at rygeophør eller rygereduktion tættere på operationstidspunktet end otte uger, øger risikoen for komplikationer mere end ved fortsat rygning. Yderligere studier er imidlertid påkrævet.

Effekt af rygeophør på vævshelingskomplikationer

Det eneste studie, som har undersøgt effekten af rygeophør på forekomsten af komplikationer til heling af væv, er et ukontrolleret observationelt studie, foretaget på et tandkirurgisk materiale. Bain opfordrede mellem 1991 og 1994 alle patienter i sin tandklinik, der skulle have indsat dentale implantater, til at holde op med at ryge en uge præoperativt til otte uger postoperativt. Han fandt, at hos de patienter, der var fortsat med at ryge, var tabet af knoglemasse omkring implantatet og antallet af implantatfjernelser på grund af løsning signifikant højere end hos de patienter, der havde efterkommet opfordringen til at holde op med at ryge.

Enkelte andre studier har fundet, at eks-rygere, der var holdt op med at ryge minimum et år før rekonstruktionskirurgi, havde signifikant mindre risko for vævsnekroser [Lovich, Arnold, 1994; Kinsella et al., 1999]. Et andet studie fandt ligeledes, dog uden at angive rygeophørets varighed, at eks-rygere havde signifikant lavere risiko for vævsnekrose end patienter, der røg over 40 cigaretter dagligt [Goldminz, Bennett, 1991].

Af øvrige studier påviste Espehaug et al., efter confounderkontrol, at tidligere storrygere havde signifikant øget risiko for revision af hoftealloplastik [Espehaug et al., 1997]. Eneroth et al. undersøgte, om der var en forskel i risikoen for re-amputation hos eks-rygere sammenlignet med rygere og aldrig rygere, men kunne ikke påvise en sådan [Eneroth, Persson, 1993].

Ingen af de nævnte studier forklarer, hvorfor eks-rygere får færre komplikationer end patienter, der fortsætter med at ryge, men alle antager, at det må skyldes reversibilitet i de virkningsmekanismer, som har betydning for udvikling af komplikationer til vævsheling.

Om der findes en reversibilitet i disse virkningsmekanismer er forsøgt besvaret i to danske studier. Begge studier undersøgte effekten af tre ugers rygeophør på vævsheling. Det ene studie kunne påvise, at det inflammatoriske respons efter rygeophør blev signifikant bedret, idet hvide blodlegemer med betydning for de initielle faser af vævshelingen primært frigav flere stoffer med betydning for elimination af dødt væv og bakterier (fagocytose), samt udviste en øget mobilitet (kemotaksi) [Sørensen et al., 2000b]. Det andet studie fandt, at dannelsen af protein blev signifikant forbedret efter tre ugers rygeophør [Sørensen et al., 2000a]. Dannelsen af kollagen, som er et mere sikkert mål for vævsheling, blev ikke påvirket, og dette resultat antyder, at tre ugers rygeophør næppe er tilstrækkeligt til at forbedre rygeres vævshelingsevne.

Sammenfattende er der svag evidens for, at rygeophør før operation nedsætter forekomsten af vævshelingskomplikationer, men yderligere undersøgelser er påkrævet.

Sammenfatning

Denne litteraturgennemgang dokumenterer, at rygere har en øget forekomst af postoperative komplikationer, end ikke rygere. Årsagen er multifaktoriel og en konsekvens af tobaksrygnings negative virkning på luftvejenes struktur og funktion samt på reduktionen i vævsperfusionen og blodets ilttransportkapacitet og på vævets reparative processer.

Disse patofysiologiske mekanismer, som giver en del af forklaringen på, hvorfor rygere sammenlignet med ikke rygere får flere postoperative komplikationer, er potentielt reversible. Teoretisk er det sandsynligt, at et præoperativt rygeophør reducerer forekomsten af postoperative komplikationer. Imidlertid er evidensen svag for, hvornår rygere skal holde op med at ryge for dermed at nedsætte risikoen for postoperative komplikationer. På Bispebjerg Hospital er der i øjeblikket flere undersøgelser i gang, der skal afklare disse spørgsmål, blandt andet randomiserede kliniske interventionsundersøgelser. Dog vil der fortsat være behov for yderligere forskning med studier, der giver stærk og sikker evidens.

Alkohols betydning for postoperative komplikationer

Udover at være ætiologisk faktor ved skrumpelever, bugspytkirtelbetændelse, polyneuropati (nervebetændelse) mm. er alkohol også af prognostisk betydning ved operative indgreb [Tønnesen et al., 1992a] samt ved traumer [Jurkovich et al., 1993].
Alle studier med operationelle alkoholdata viser, at alkohol er en betydende faktor for udvikling af postoperativ morbiditet. Disse resultater ses uanset operationstype, og vedrører både major (livstruende) og minor komplikationer. Dette gælder også for alkoholpatienter uden kliniske følgetilstande til deres misbrug [Tønnesen, Kehlet, 1999c].
Studier med insufficiente alkoholoplysninger finder ikke signifikans, og der er ikke publiceret resultater, som tyder på, at alkohol kunne have en beskyttende effekt over for komplikationsudvikling (se appendix side 41).

Materiale

Der fandtes 438 forskellige publikationer ved søgning i Medline, Embase, Biosis Previews and Cochrane Library i perioden 1967 til 1999 med anvendelse af søgeordene "alcohol*", "postoperative morbidity/ mortality", "complication*". Blandt disse omhandlede 273 ikke alkohol som kirurgisk risikofaktor, men derimod alkoholiske følgetilstande, f.eks. skrumpelever og bugspytkirtelbetændelse, alkohol som desinfektionsmiddel ved kirurgisk håndvask og lignende, injektion af alkoholmidler i tumorer eller nerver, alkohol som opløsningsmiddel i væsker brugt under operation (hjertekirurgi, prostataoperation) mm. Endvidere omhandlede 75 publikationer ikke relevant kirurgi på voksne mennesker, 32 var ikke skrevet på nordisk, engelsk, tysk eller fransk, og 4 var dobbeltpublikationer (med tilladelse). Tilbage blev 54 relevante artikler. Studier med insufficiente alkoholoplysninger, f.eks. forbrug versus ikke-forbrug (tabel 3, side 9), er ikke medtaget i den videre gennemgang [Barczynski et al., 1999; Beckhardt et al., 1994; Berge, Bøe, 1994; Blanche, Krellerstein, 1991; Brezel et al., 1988; Canver et al., 1998; Del-Rizzo et al., 1994; Espehaug et al., 1997; Eubanks et al., 1993; Heinz et al., 1995; Lizuka, Lindquist, 1992; Lynch et al., 1998; Marcantonio et al., 1994; Nguyen et al., 1990; Nwiloh et al., 1991; Tørgersen, Tørnes, 1992; Weed et al., 1995; Williams-Russo et al., 1992;]. De resterende artikler fra søgningen er suppleret med uddybende publikationer, inkl. rapporter.

/Figur 1/

Postoperativ morbiditet

De fleste observationelle studier sammenligner ikke-misbrugere, som ikke opfylder det anvendte misbrugskriterium, eller kontrolpatienter, som drikker højst to genstande dagligt, med alkoholmisbrugere, der oftest defineres ved et dagligt forbrug på mindst 5 genstande eller ved et diagnosticeret/registreret kronisk/excessivt misbrug (figur 1). Alle studier baserer sig på selvrapporterede alkoholvaner. Grupperne kan være matchede eller blot sammenlignelige. I de prospektive studier har alkoholgrupperne 3,4 til 6,2 gange øget postoperativ morbiditet.

/Figur 2/

Enkelte studier giver mulighed for at vurdere dosis-response, idet alle patienterne er inkluderede og underinddelt efter forbrugets størrelse. Alkoholforbrug lige over Sundhedsstyrelsens genstandsgrænser tenderer til at være forbundet med øget operativ risiko på ca. en halv gang, som dog kun er signifikant i ét studie [Spies et al., 1996]. Ved fokus på mindst fem genstande dagligt er risikoen tre gange forøget (figur 2). Det samme mønster ses i et andet studie over risikoen for anastomoselækage efter kolorektal kirurgi blandt patienter med stigende alkoholforbrug [Sørensen et al., 1999a] (figur 3).

Der er ingen undersøgelser over betydning af alkoholtype (øl, vin, spiritus) for forløbet efter operation. Alkoholafhængighed ser ikke ud til at have betydning for udvikling af postoperative komplikationer sammenlignet med misbrugere uden afhængighed, bortset fra, at afhængige patienter som følge af definitionen har flere tilfælde af delirium og abstinenssymptomer [Spies et al., 1996].

Ikke bare de umiddelbare komplikationer er øget ved overforbrug af alkohol, også senkomplikationer er signifikant forøget [Tønnesen et al., 1988; Tønnesen et al., 1991; Wolman et al., 1999]. Således har for eksempel en femtedel af alkoholpatienter fortsat behandlingskrævende komplikationer 3 måneder efter operation af et ankelbrud og en fjerdedel 12 måneder efter prostataoperation (TUR-P).

Indlæggelsestiden er forlænget for kirurgiske alkoholpatienter, fra 1,7 til 3,7 gange [Antti-Poika et al., 1988; Felding et al., 1992; Gerke et al., 1998; Poon et al., 1994; Sonne, Tønnesen, 1992a; Spies et al., 1996; Tønnesen et al., 1987; Tønnesen et al., 1988; Tønnesen et al., 1991; Tønnesen et al., 1992a], og plejebehovet efter operation er betydeligt forøget [Tønnesen et al., 1992a]. Dette skyldes formentlig de mange komplikationer blandt alkoholpatienterne.

Sammenfattende er der stærk evidens for, at patienter med et alkoholforbrug på fem genstande dagligt eller mere har tre gange øget risiko for at udvikle alle komplikationsformer efter operation.

/Figur 3/

Postoperativ mortalitet

Flere studier har medinddraget postoperativ mortalitet, som samlet set er fordoblet (varierende fra 0 til 10). Kun i tre af disse studier er mortaliteten signifikant forøget (henholdsvis tre, syv og ti gange [Sonne, Tønnesen, 1992; Spies et al., 1996, Neuenschwander et al. 2000]. Relativt små studiepopulationer og generelt lav dødelighed efter kirurgi kan være medvirkende årsager til manglende påvisning af effekt. En ny opgørelse over langtidsoverlevelse efter kirurgi viste, at alkoholpatienterne døde signifikant hurtigere sammenlignet med den matchede kontrolgruppe. Middellevetiden for alkoholpatienter var 8 år mod 12 år blandt kontrolpatienterne [Klausen et al., 2000]. Den reducerede overlevelse skyldes formentlig selve storforbruget af alkohol, men de mange postoperative komplikationer kan også tænkes at influere på overlevelsen.

Sammenfattende tyder litteraturen på, at der er en svag evidens for øget postoperativ mortalitet efter omfattende indgreb hos alkoholpatienter. Langtidsoverlevelsen efter kirurgi er reduceret med en tredjedel.

Sammenligning med andre risikofaktorer

Alkohol er en betydende risikofaktor for udvikling af komplikationer efter kirurgi, — og måske af samme størrelsesorden som f.eks. hjertesygdom [Jørgensen, Tønnesen, 1998c]. Derfor bør alkoholforbruget indgå i den i præoperative risikovurdering ligesom f.eks. hjertelidelser gør.

Der findes allerede mange score systemer til dette formål, men de kan kun forudsige en mindre del af den postoperative morbiditet [Jones, de Cossart, 1999; Prause et al., 1997; Wolters et al., 1996]. Ingen af score systemerne indeholder alkoholoplysninger.

I den kliniske hverdag er der ofte glidende overgange fra relative til absolutte operationsindikationer. Indikationen afhænger blandt andet af sygdommens alvor og naturforløb, indgrebets art, patientens almentilstand (inklusive alkoholforbrug) og accept af komplikationer. Hvis indikationen er til stede, vurderes operationens fordele og ulemper af kirurg, anæstesiolog og patient, og beslutningen tages efter informeret samråd. Et overforbrug af alkohol kommer derfor ikke alene til at afgøre, om der skal opereres, men skal adderes til de øvrige risikofaktorer, og den samlede risikovurdering vil være afgørende for beslutningen om operation.

I modsætning til mange af de andre risikofaktorer kan der interveneres over for storforbrug af alkohol inden planlagt operation [Tønnesen et al., 1999b].

Sammenfattende er alkohol en betydende risikofaktor ved operation. Forbruget skal indgå i den samlede præoperative risikovurdering.

Komplikationstyper og mekanismer

Alkoholpatienter udvikler samme slags komplikationer som andre patienter, de udvikler dem blot meget hyppigere. Halvdelen af komplikationerne udgøres af infektioner, en fjerdedel af hjertelunge-insufficiens og en tiendedel af blødningsepisoder.

Omtrent halvdelen af komplikationerne udvikles i relation til operationssåret, enten som små og store bylder, blødninger, væskeansamlinger eller som delvis eller total ruptur af arret i sin fulde dybde, hvilket kræver akut reoperation. Sårhelingen er signifikant reduceret hos alkoholpatienter [Jørgensen et al., 1998b], hvilket også kan medvirke til de mange sårkomplikationer.

En generelt nedsat vævsheling er måske også årsagen til den betydeligt øgede risiko for anastomoselækage, der ses i forbindelse med kolorektal kirurgi [Sørensen et al., 1999a]. Kirurgiske komplikationer udvikles også hos storforbrugere uden tegn på kliniske følgetilstande til deres overforbrug, herunder leverpåvirkning [Tønnesen et al., 1992a].

Infektioner

Infektionerne er fortrinsvis lokaliserede i form af overfladiske og indvendige abscesser (bylder) i forbindelse med operationsarret, lunge- og blærebetændelse, medens dissemineret infektion i form af sepsis er sjældnere. Der påvises samme slags bakterier ved infektion hos alkoholpatienter som hos andre patienter [Tønnesen et al., 1988].

Den ansvarlige mekanisme er et nedsat immunforsvar, hvor det fortrinsvist er det cellulære immunforsvar, der angribes af alkohol og reduceres til omtrent det halve allerede inden operationen [Tønnesen et al., 1992a; Tønnesen et al., 1992b]. Denne del af immunforsvaret aktiveres normalt, når kroppen udsættes for f.eks. bakterier eller andre fremmedorganismer. Alkohol nedsætter den immunologiske kapacitet ved direkte at reducere stamcellernes proliferation i knoglemarven [Sullivan, Herbert, 1964], hæmme cellernes aktivering og funktion ude i vævet samt påvirke interleukinproduktionen [Tønnesen, Kehlet, 1999c]. Hvis patienten samtidig er dysernæret eller ryger, kan dette også reducere den immunologiske kapacitet. Alkoholpatienten har derfor let ved at få infektioner i forløbet efter en operation, selv om der anvendes profylaktisk antibiotika.

Hjertekomplikationer

Alkoholpatienterne udvikler postoperativ hjerte- og lungeinsufficiens, som kræver behandling på intensiv afdeling. Omtrent en tredjedel af alkoholpatienterne går rundt med "stum" hjerteinsufficiens præoperativt, hvor hjertets pumpekraft er nedsat.

Alkohol medfører muskelatrofi i både hjerte og skeletmuskulatur. Når muskelcellerne påvirkes af alkohol, kan de ikke producere de nødvendige proteiner til deres opbygning, fordi alkohol ødelægger cellernes ultrastrukturer, mitokondrierne og det endoplasmatiske reticulum, som svulmer op med degenererede membraner [Tierman et al., 1985; Urbano-Marquez et al., 1989].

Til hverdag har den reducerede hjertefunktion næppe den store betydning for alkoholpatienterne, men i forbindelse med anstrengelser, herunder operation, er der ingen eller kun ringe reservekapacitet, og så kan det let gå galt. Alkoholpatienter udvikler også rytmeforstyrrelser efter operation, hvilket kan være forårsaget af universel polyneuropati, som påvirker den elektriske impulsoverledning i hjertet.

Blødningsepisoder

Alkoholpatienterne har mange blødningsepisoder, både fra operationsområdet og i form af blødende mavesår efter operation. Hæmostatisk ubalance kan være en del af mekanismen. Alkohol hæmmer koagulationen ved at reducere trombocytdannelsen i knoglemarven, nedsætte aggregationen og aktivere fibrinolysen [Aikens et al., 1997; Levine et al., 1986]. Herved forlænges blødningstiden. Andre mekanismer bør dog undersøges, specielt i forbindelse med de større blødningsepisoder.

Kirurgisk stressreaktion

I forbindelse med et operativt indgreb udvikler kroppen en tydeligt stressreaktion "det kirurgiske stress-response", som er signifikant voldsommere hos alkoholpatienterne [Tønnesen et al., 1992a]. Plasmakoncentrationen af stresshormonerne adrenalin og noradrenalin fordobles i forhold til matchede kontrolpatienter. Dette øgede stress-response hæmmer immunfunktionen yderligere, ligesom det stiller større krav til det i forvejen svækkede hjerte.

Disse mekanismer kan enkeltvist eller i kombination forklare en stor del af de mange postoperative komplikationer hos alkoholpatienter. Der kan også være andre faktorer af betydning, bl.a. rygning og dårlig ernæringstilstand samt generel svækkelse pga. muskelatrofien.

De ovennævnte alkoholinducerede skader er væsentligt mere udbredte, end f.eks. skrumpelever og bugspytkirtelbetændelse. Så godt som alle alkoholpatienter har reduceret immunkapacitet, forlænget blødningstid og øget kirurgisk stress-response, mens omtrent en tredjedel også har "stum" hjerteinsufficiens og generel muskelatrofi [Tønnesen et al., 1992a; Tønnesen et al., 1992b; Urbano-Marquez et al., 1989].

Sammenfattende udvikler alkoholpatienter, i højere grad end ikke alkoholstorforbrugere, infektioner, hjerte-lungeproblemer og blødning efter en operation. Virkningsmekanismerne omfatter supprimeret immunforsvar, subklinisk hjerteinsufficiens, hæmostatisk ubalance og forstærket kirurgisk stressreaktion. Organdysfunktionerne er til stede hos hovedparten af alkoholpatienterne inden operationen.

/Figur 4/

Effekt af intervention

Det første studie over præoperativ intervention til alkoholpatienter viser, at fire ugers afholdenhed under kontrolleret disulfiram-indtagelse (Antabus) signifikant halverer komplikationerne [Tønnesen et al., 1999b] (figur 4). I studiet indgik 42 alkoholpatienter, hvor der udgik fire patienter fra interventionsgruppen og to fra gruppen, som modtog afdelingens standardprocedure, dvs. ingen intervention. Studiet viste, at organfunktionerne havde godt af afholdenheden, idet hjertet og immunkapaciteten blev forbedret, men ikke normaliseret, inden operationen. Under operationen var stress-responset også nedsat [Tønnesen et al., 1999b]. Disse forbedringer svarer til, hvad der kunne forventes ud fra andre studier over reversibiliteten af organskaderne ved afholdenhed blandt ikke-kirurgiske alkoholmisbrugere (tabel 5) [Jørgensen et al., 1998b; Kelbæk et al., 1987; La Vecchia et al., 1996; Marchesi et al., 1997; Tønnesen et al., 1992b]. Studiet er indtil videre det eneste af sin art, og skal, indtil der foreligger lignende undersøgelser med samme resultat, vurderes forsigtigt.

De optimistiske interventionsresultater støttes af det gode postoperative resultat ved levertransplantation pga. skrumpelever blandt alkoholmisbrugere, som har været afholdende i 3-6 måneder præoperativt [Farges et al., 1996].

Den umiddelbart postoperative gevinst ved præoperativ afholdenhed kan måske suppleres med en gevinst på længere sigt i form af færre alkoholinducerede skader. Det er dog endnu uvist, om præoperativ afholdenhed har betydning for alkoholforbruget efter interventionens afslutning.

Sammenfattende er der evidens for, at alkoholinducerede organpåvirkninger er reversible ved afholdenhed. Der er udført én interventionsundersøgelse, og denne viser, at fire ugers præoperativ afholdenhed halverer komplikationerne efter kolorektal kirurgi. Samtidig optimeres immunfunktionen og hjertet, medens den kirurgiske stressreaktion reduceres.

Sammenfatning

Alkoholforbrug over Sundhedsstyrelsens genstandsgrænser er formentlig forbundet med øget operativ risiko, stigende med øget forbrug, således at komplikationsfrekvensen er tredoblet ved et forbrug på fem eller flere genstande dagligt. Komplikationerne skyldes alkohol-inducerede organskader, som i vid udstrækning er reversible ved afholdenhed.

Fire ugers præoperativ afholdenhed er formentlig nok til at halvere komplikationerne efter kolorektal resektion, og bedre organfunktionerne. Hidtidige resultater tyder på, at intervention både er mulig og gevinstfyldt. Fire ugers præoperativ afholdenhed ved storforbrug af alkohol skal derfor i ventetiden inden operation anbefales, hvor det er muligt, og både alkoholforbrug samt intervention bør indgå i afdelingens kliniske databaser vedrørende operationskomplikationer.

Derimod er det fortsat uafklaret, om reduceret forbrug i stedet for total afholdenhed også har effekt, hvad man kan gøre ved akut operation hos patienter med for stort alkoholforbrug, om der er større gevinst ved længere tids afholdenhed inden operation, eller om der er større gevinst ved at ændre andre livsstilsfaktorer samtidig, f.eks. rygning.

Der er igangværende forskning på disse felter med gensidig erfaringsudveksling, både i Danmark, Tyskland, USA og Australien. Den australske regering har netop bevilget økonomisk støtte til iværksættelse af videregående interventionsundersøgelser. Der vil kunne forventes yderligere viden på området inden for de næste år.

Anbefaling

Den epidemiologiske litteratur omhandlende kirurgiske komplikationer hos personer med et højt alkoholforbrug eller hos rygere er meget klar og entydig. Rygere og alkoholstorforbrugere har betydeligt flere komplikationer. Imidlertid er litteraturen omhandlende effekter af livsstilsændringer før en operation (interventionsstudier) meget mere sparsom, og anbefalingerne må derfor i nogen grad baseres på den konsensus, som arbejdsgruppen er blevet enige om ud fra den bedst mulige indsigt i litteraturen.

Enklest er det for alkoholrådgivningen, idet der findes et interventionsstudie, som i design tilfredsstiller kravene til et rigtigt tilrettelagt studie. Når det gælder rygning er det vanskeligere, idet der er tegn på, at rygeophør i et vist tidsrum medfører en øget slimdannelse i luftrørerne. Det betyder, at interventionen skal have forløbet i et vist tidsrum før operationen, for at man ikke skal risikere pulmonale komplikationer.

På baggrund af arbejdsgruppens møder og nærværende gennemgang, vil Sundhedsstyrelsen anbefale alle personer, der venter på et kirurgisk indgreb, følgende:

Alkohol: